Udvikling af antistoffer imod blokering af cancervækst

Denne ph.d.-afhandling er baseret på arbejde udført hos Maxygen i samarbejde med Klinisk Biokemisk Afdeling, Amtssygehuset i Glostrup. Formålet med ph.d.-projektet var at udvikle antistoffer imod insulin-like growth factor I-receptoren (IGFIR). IGFIR er en vækstfaktorreceptor i familie med insulinreceptoren og er sat i sammenhæng med en række forskellige kræfttyper herunder brystkræft, lungekræft og mave-tarm-kræft. Antistoffer har, på grund af deres evne til at binde antigener med høj specificitet og affinitet, vist sig at have en meget lovende anvendelse som terapeutiske reagenser.

I det foreliggende studie var målet at udvikle såkaldte single-chain Fv (scFv)-antistofbaserede fragmenter, der kunne blokere de naturlige liganders evne til at stimulere IGFIR. scFv-antistoffragmenter er væsentligt mindre end intakte antistoffer og har af denne grund en bedre evne til at trænge ind i massive kræftsvulster. Anvendelse af scFv til behandling kræver imidlertid proteiner med meget høj affinitet, da disse kun har et enkelt antigenbindende domæne. Projektets fokus var således udviklingen af et system til forøgelse af anti-IGFIR-scFv-affinitet, såkaldt in vitro-affinitetsmodning. Det etablerede system var baseret på et gærdisplaysystem, hvor scFv-proteinet blev udtrykt på overfladen af gærceller. Celler der udtrykte scFv med forøget affinitet, blev udvalgt ved at analysere deres evne til at binde til en opløselig IGFIR. Ph.d.-projektet resulterede i udviklingen af højaffine anti-IGFIR scFv-proteiner ved at indsætte kombinationer af tilfældige mutationer, med anvendelsen af DNA-shuffling-teknologien, som er patenteret af Maxygen. Undersøgelser af deres evne til at hæmme væksten af kræftceller kræver yderligere studier.