Ulcus pepticum og cancer ventriculi - infektionssygdomme fremkaldt af Helicobacter pylori?

Helicobacter pylori findes i ventriklen hos omtrent halvdelen af jordens befolkning. Infektionen erhverves i barnealderen og er - medmindre den behandles - stort set altid blivende. Bakterien er særlig egnet til at overleve i det sure miljø i ventriklen, hvor den derfor er den dominerende bakterie. Helicobacter pylori udviser stor genetisk variation, en vært kan således huse adskillige stammer. Prævalensen er allerede fra barnealderen meget høj i udviklingslande, hvor næsten alle er inficerede. I de vestlige lande er infektionen langt sjældnere og aftagende. I Danmark er i øjeblikket ca. 20% af populationen mellem 40 år og 65 år inficeret. Prævalensen er betydeligt lavere hos børn og unge. Infektionen ses hyppigere i visse etniske grupper, ved lav socioøkonomisk status og dårlige boligforhold. Der er en intrafamiliær overrepræsentation, børnenes Helicobacter -status er især afhængig af mødrenes status. Smittevejen er formentlig fækal-oral eller gastrisk-oral (opkast).

Allerede i Marshall & Warrens første beskrivelser (1) af spiralformede bakterier i ventriklens mucosa var det klart, at der var en tydelig sammenhæng med forekomsten af histologisk påviselig gastritis. Da denne tilstand var kendt for at være associeret med både peptisk ulcus (antral gastrit) og cancer ventriculi (pangastrit), var det nærliggende at antage, at de påviste bakterier - der senere benævntes Helicobacter pylori - var den egentlige årsag til disse sygdomme. På trods af at det kunne vises, at gastritten helede efter bakteriedrab med bismuth og metronidazol, var man i samtiden generelt skeptisk over for hypotesen om bakteriens betydning. Det var endvidere vanskeligt at forstå, at det samme agens kunne inducere såvel ulcus duodeni (hvor cancer ventriculi er sjælden) som cancer ventriculi.

Peptisk ulcus

Det var hurtigt klart, at bakterien kunne påvises hos ca. 90% af patienter med ulcus duodeni og hos ca. 70% af patienter med ulcus ventriculi, men kun hos 20-30% af baggrundsbefolkningen. Modstandere fremhævede på den anden side, at infektionen var lige hyppig hos mænd og kvinder, hvorimod ulcussygdommen var hyppigst hos mænd. Endvidere hævdede de, at ulcusheling var mulig uden behandling af infektionen, og endelig at langt de fleste personer (ca. 80%), hos hvem bakterien kunne påvises, ikke havde eller nogensinde havde haft ulcus. Sammenhængen var således ikke nødvendigvis kausal.

I 1988 påviste man imidlertid i et kontrolleret randomiseret design (2), at fjernelse af Helicobacter pylori ændrede ulcussygdommens naturhistorie, idet recidivraten reduceredes fra 80% til < 10% per år. Ved en National Institute of Health (NIH)-sponsoreret konsensuskonference (3) konkluderedes det, at effekten på recidivraten af ulcus var så tungtvejende, at alle ulcuspatienter med Helicobacter -infektion skulle behandles med antibiotika. I 1997 påvistes det i en dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse (4), at behandling med antibiotika alene (det vil sige uden brug af farmaka, der anses for at have ulcushelende effekt) øgede helingen af ulcus duodeni hos Helicobacter -positive patienter.

Igangværende epidemiologiske undersøgelser tyder på, at eradikation af Helicobacter pylori reducerer befolkningens forbrug af ulcusmedicin.

Direkte påvisning af en kausal sammenhæng mellem Helicobacter pylori og ulcus pepticum ved eksperimentelt at udsætte raske individer for smitte eksisterer ikke og er heller ikke gennemførligt af etiske og praktiske grunde. Blandt andet fordi infektionen erhverves i barndommen og ulcussygdommen først optræder 30-50 år senere. Desuden findes der ingen gode dyreforsøg med Helicobacter -induceret ulcussygdom. Der er ikke påvist markører, der klinisk er egnede til at identificere særligt virulente stammer. Mekanismen bag ulcusudviklingen er uafklaret, formentlig spiller bakterietype, det inflammatoriske respons, øget syreproduktion og nedsat epitelial bicarbonatproduktion en rolle. Grunden til, at nogle udvikler antral gastrit (og peptisk ulcus), og andre udvikler pangastrit (og cancer), er muligvis, at de første har en større produktion af mavesyre. Ventriklens syreproduktion er således stadig en nødvendig, men kun i undtagelsestilfælde (Zollinger-Ellison syndrom) en tilstrækkelig betingelse for opståen af peptisk ulcus (no acid - no ulcer ).

Den anden væsentlige patogenetiske faktor for udvikling af ulcus er indtagelse af ventrikelirriterende farmaka såsom NSAID og acetylsalicylsyre. Betydningen heraf vil tiltage i takt med den aftagende prævalens af Helicobacter -infektion og det tiltagende forbrug af disse farmaka.

Helicobacter pylori er således hverken en nødvendig eller en tilstrækkelig betingelse for opståen af peptisk ulcus, men der er god evidens for, at sygdommen hos nogle patienter vedligeholdes - og måske opstår - som følge af infektionen.

Cancer ventriculi

I epidemiologiske undersøgelser påviste man tidligt en association mellem serologiske tegn på forekomst af Helicobacter pylori og distalt adenokarcinom i ventriklen (5). Således fandtes en signifikant korrelation mellem et lands prævalens af Helicobacter pylori og såvel incidens som mortalitet af adenocarcinoma ventriculi. En række casekontrol- og kohortestudier har, sammenfattet i tre meta-analyser bl.a. (6), vist, at sandsynligheden for at være inficeret med Helicobacter pylori er 2-3 gange større for patienter med cancer ventriculi end for patienter uden cancer ventriculi. En række »prospektive« casekontrolundersøgelser, der blev udført ved hjælp af tidligere indsamlede sera, antyder yderligere øgede odds-ratioer (7). I WHO klassificerede man således allerede i 1994 Helicobacter pylori som et klasse-I-karcinogen på trods af, at evidensen var indirekte. Forekomst af Helicobacter blev beregnet at være årsag til mellem 60% og 70% af alle ventrikelcancere, og det er skønnet, at omtrent en procent af de Helicobacter -positive personer vil udvikle ventrikelcancer. Associationen gælder både den intestinale og den diffuse type adenokarcinom.

Først i 2001 kunne man i et japansk prospektivt studie med 1.526 patienter, der var henvist til gastroskopi (8), vise, at forekomst af infektion med Helicobacter pylori er forbundet med en øget risiko (2,9%) for udvikling af cancer ventriculi, hvilket ikke blev påvist overhovedet hos patienter uden infektion. Nok så interessant er det, at ingen af de 253 patienter, der fik eradikeret infektionen, udviklede ventrikelcancer. I dette studie blev associationen til gastrit i corpus ventriculi, atrofisk gastrit og intestinal metaplasi ligeledes bekræftet.

Sekvensen af begivenheder, der fører til adenokarcinom antages at være: kronisk gastrit, atrofi, metaplasi, dysplasi og neoplasi. Det har i denne forbi ndelse været bekymrende, at langvarig hæmning af ventrikelsekretionen med syrepumpehæmmere af nogle menes at accelerere udviklingen af atrofisk gastrit - der er dog ikke enighed herom. Udvikling af gastrit, intestinal metaplasi og adenokarcinom efter udsættelse for infektion med Helicobacter pylori er bekræftet ved dyreforsøg (9). Imidlertid er udvikling af malign sygdom usædvanlig hyppig (37%) hos disse dyr, hvad der kunne tyde på, at også andre faktorer spiller en rolle under disse forhold. I et kinesisk, prospektivt, randomiseret studie (10) kunne det for nylig vises, at progressionen til atrofi i corpus, men ikke i antrum ventriculi kunne bremses ved eradikation af infektionen. Der var ingen effekt på udvikling af metaplasi.

Forklaringen på, at infektion med Helicobacter pylori - selv om den er den stærkeste prædiktor for udvikling af cancer ventriculi - så sjældent giver anledning til sygdom, skal sandsynligvis både findes i forskelle i virulens hos de mange stammer af bakterien og i genetisk betinget variation i det inflammatoriske respons hos værten (11). Desuden er en række kofaktorer, fx diæt, af betydning.

Der er således god evidens for, at Helicobacter er en vigtig, men hverken nødvendig eller tilstrækkelig faktor for udvikling af adenokarcinom i ventriklen. Der mangler dog demonstration af, at eradikation af bakterien reducerer incidensen af ventrikelcancer i populationer, hvor hyppigheden af cancer er lav, som fx i Vesteuropa. Flere populationsbaserede studier - heraf et dansk - er undervejs, men det vil vare et stykke tid, før der foreligger brugbare resultater. Skulle det vise sig at være muligt at afbryde den ovenfor skitserede sekvens, bliver det næste spørgsmål, i hvilken aldersgruppe eradikation skal foretages, dvs. hvor sent det nytter. Hermed bliver den lave prævalens i de yngre aldersgrupper et problem for eventuelle screenings- og behandlingskampagner. Sådanne masseundersøgelser er med vores nuværende viden ikke berettigede. Det diskuteres imidlertid fortsat, om den eneste gode Helicobacter pylori er en død Helicobacter pylori .

Reprints: Ove B. Schaffalitzky de Muckadell , medicinsk gastroenterologisk afdeling S, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense.

Antaget den 30. september 2002.
Odense Universitetshospital, medicinsk gastroenterologisk afdeling S.