Skip to main content

Undersøgelse af det neurobeskyttende protein parkin - opløselighed, ligand binding og ubiquitinering

Cand.scient. Lene Diness Jensen: Forf.s adresse: Institut for Medicinsk Biokemi, Universitetsparken 170, DK-8000 Århus C. E-mail: diness@biokemi.au.dk Forsvaret finder sted den 13. september 2005, kl. 13.00, Lille Auditorium (lokale 424) på Anatomisk Institut (bygning 1231). Bedømmere: Lektor Claus Oxvig, Ole Steen Jørgensen og professor Niels Gregersen . Hovedvejleder: Poul Henning Jensen .

31. okt. 2005
2 min.

Denne ph.d.-afhandling er baseret på resultater fra laboratorieforsøg udført på Institut for Medicinsk Biokemi, Aarhus Universitet.

Parkin-proteinet en ubiquitin-protein ligase, der medierer ubiquitinering af cellulære proteiner, som efterfølgende genkendes og nedbrydes af proteasomet. Mutationer i parkin -genet er forbundet med en arvelig form for Parkinsons sygdom, hvilket viser, at dopaminerge neuroner i substantia nigra er særligt følsomme over for tab af parkin-aktivitet. Parkin-aktivitet kan også hæmmes af eksterne stimuli, og dermed får manglende parkin-aktivitet en rolle i udvikling af sporadisk Parkinsons sygdom. Formålet med denne undersøgelse er at belyse, hvad der påvirker parkins funktion som ligase. Vi fandt, at parkin kan fosforyleres, og at den N-terminale del af proteinet indeholder fosforyleringssteder for flere forskellige kinaser. Fosforyleret parkin er en aktiv ligase. Desuden fandt vi, at parkins N-terminale del kan binde tubulin og mikrotubuli. Fosforylering af denne del af parkin har ikke indflydelse på evnen til at binde mikrotubuli. Aggregering og dermed inaktivering af parkin sker, når celler udsættes for oxidativt stress, hæmning af proteasomet eller stoffer, der initierer apo-ptose. Mutationer i parkin -genet kan også give øget tendens til proteinaggregering ved høj cellulær proteinkoncentration. Ved lavere koncentration er mutantproteinerne opløselige, hvilket indikerer, at andre mekanismer må være årsag til disse mutationers patogenicitet.