Understanding type 1 diabetes genetics - approaches for identification of susceptibility genes in multi-factorial diseases

Doktordisputatsen er udført på Steno Diabetes Center i Gentofte. Formålet med disputatsen har været at evaluere metoder til identifikation af gener ved multifaktorielle sygdomme med type 1-diabetes som model. Udvikling af type 1-diabetes og andre multifaktorielle sygdomme er under indflydelse af mange gener, der individuelt eller i komplekse interaktioner med andre gener og miljøfaktorer medfører øget risiko for eller beskyttelse mod sygdom. I en sådan sygdomsmodel er effekten af hvert enkelt gen svær at klarlægge. I tiltagende grad integreres biologisk og genetisk information i identifikation af gener, og fokus er på metoder, hvormed man kan evaluere hele genomet på en gang. Der har været en markant udvikling i sådanne metoder, men trods dette og tiltagende store studier er det stadig få type 1-diabetes-gener, der er endeligt valideret, og hvis funktionelle betydning for patogenesen er klarlagt. Der er stadig brug for udvikling af nye måder at undersøge gener på, særligt måder, hvormed man kan integrere biologiske sammenhænge med den genetiske viden. I det videnskabelige arbejde, som denne afhandling bygger på, er der brugt klassiske kandidatgenstudier, koblingsstudier, komparativ genetik, ekspressionsprofilering og studier af gen-gen- og protein-protein-interaktioner. Vi har med disse metoder identificeret gener og genetiske områder, der er af betydning ved type 1-diabetes, samt udviklet nye metoder til at vurdere genetiske interaktioner og deres underliggende biologiske betydning i form af proteinnetværk med. Metoderne er også brugt til at prioritere blandt mange kandidatgener, så gener med formodet funktionel betydning kan udvælges til videre studier. Denne kombination af genetik og biologi giver øget viden om funktionelle mekanismer, der fører til sygdom. Mange genetiske regioner og kandidatgener er identificeret i dag, udfordringen ligger i at forstå, hvordan de er involveret i sygdomsudvikling.