Skip to main content

β -thalassaemia major hos børn og unge i Danmark

Anne Jung, Katharina Maria Main, Elma Scheibel, Birgit Peitersen, Niels Clausen, Gunna Erichsen, Kjeld Schmiegelow & Niels Illum

2. nov. 2005
12 min.


Introduktion: Forekomsten af β -thalassaemia major er stigende blandt børn og unge i Danmark grundet indvandring. Formålet med undersøgelsen var at kortlægge β -thalassaemia major i Danmark, analysere behandlingen, vurdere organfunktioner og pege på mulig forbedret behandlingsstrategi.

Materiale og metoder: Alle danske børneafdelinger blev kontaktet i 1998-1999 for identifikation af børn i alderen 0-18 år med β -thalassaemia major. Transfusionsbehandling og kelerende behandling blev registreret, og for østdanske patienter blev der foretaget kliniske, endokrinologiske, kardiologiske og serologiske undersøgelser.

Resultater: Seksogtyve patienter med β -thalassaemia major blev identifieret. Der blev givet transfusionsbehandling til 20 og jernkelering til 17 patienter. Otte var ikke i jernkelerende behandling grundet tidligere transplantation, hydroxyureabehandling eller ferritin < 2.000 μ g/l og ung alder. En patient var død. Legemshøjden var +1,5 til -5,4 SDS (median
-1,7) og siddehøjden -0,6 til -5,6 SDS (median -2,3). Knoglealderen var forsinket 1-5 år (median 2,5 år) hos seks ud af ti undersøgte og puberteten hos 4/5 patienter. Venstre ventrikel var dilateret hos et af de otte undersøgte børn. Ingen var positive for hiv eller hepatitis C. Hos 75% af børnene var forældrene beslægtede.

Diskussion: Børn og unge med β -thalassaemia major i Danmark udviser stor heterogenicitet med hensyn til behandling og senfølger. Tidligere og effektivere jernkelering og bedret patientstøtte forventes i fremtiden at kunne mindske vækstrelaterede, kardiologiske og endokrinologiske senfølger.


Thalassaemia er på verdensplan den hyppigst forekommende arvelige sygdom med en genfrekvens på 3-10% (1). Sygdommen arves autosomal recessivt, og mutationerne fører til defekt syntese af hæmoglobinets peptidkæder. Symptomer på anæmi optræder i 1/2 - års-alderen, når γ -globin i det føtale hæmoglobin F ikke naturligt erstattes med β -globin.

Heterozygot β -thalassaemia (thalassaemia minor) giver sjældent problemer. Men den homozygote defekt med manglende β -globin-syntese, β -thalassaemia major, giver svær anæmi, ekspansion af knoglemarv med karakteristi-ske knogleforandringer, splenomegali og sekundære organmanifestationer betinget af jernophobning. β -thalassaemia major fører ubehandlet til svær invaliditet og tidlig død i de fleste tilfælde (1).

Sygdommen forekommer så godt som udelukkende og hyppigt i befolkningsgrupper fra Middelhavsområdet (navnet er fra det græske ord for hav, thalassa), Asien og Afrika. Med stigende indvandring er sygdommen blevet en betydelig faglig og ressourcemæssig opgave i Danmark (2, 3). Effektiv behandling fra tidlig barnealder har afgørende betydning for overlevelse og senfølger. Vi har identificeret den pædiatriske patientpopulation i Danmark og kortlagt behandling, bivirkninger og senfølger.

Materiale og metoder

I perioden 1999-2000 blev alle danske børneafdelinger kontaktet, og journalmaterialet blev gennemgået retrospektivt for alle kendte tilfælde af β -thalassaemia major hos børn og unge < 18 år i Danmark med registrering af hæmatologi, vækst og udvikling, alder for påbegyndt behandling, antal transfusioner og mængde samt dosis og hyppighed af kelerende behandling i hele behandlingsforløbet. Calcium, fosfat, vitamin D, insulin-like growth factor (IGF)-1, insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-3 og thyroideaprøver blev taget på østdanske patienter prospektivt over en periode på halvandet år. Antropometriske mål og værdier for IGF-1 og IGFBP-3 blev sammenlignet med en dansk referencepopulation (i mangel af specifike etniske normaldata) ved hjælp af t-test og udtrykt i standard deviation scores (SDS) på baggrund af gennemsnit og spredning for alder og køn.

Resultater

Fordelt på seks sygehuse fandtes 14 piger og 12 drenge i alderen 1-18 år (median 8,5 år) med β -thalassaemia major, heraf 20 østdanske. Femten børn var født i Danmark. Tolv af de 20 østdanske børns forældre var fætre og kusiner, og hos yderligere tre fandtes fjernere konsanguinitet. Fire familier havde to børn med sygdommen. Fire børn af 26 havde gennemgået knoglemarvstransplantation, og en af dem døde af komplikationer hertil. Alle kom fra thalassaemia-bæltet (Fig. 1 ).

Selv om graviditetsscreening for β -thalassaemia minor var foretaget hos fem af mødrene (25%) og hos fire (20%) af fædrene, der alle havde β -thalassaemia minor, blev der ikke tilbudt fosterdiagnostik eller prænatal rådgivning og dermed mulighed for abort. I senere graviditeter er der blevet foretaget chorion villus-biopsi hos de gravide i disse familier, og tre graviditeter blev afsluttet ved påvist β -thalassaemia major.

Transfusioner og kelering

I alt 20 patienter blev transfunderet med leukocytfiltreret saline adeninglukose-mannitol (SAG-M)-blod (10-20 ml/kg) hver 3.-4. uge. De øvrige seks patienter modtog ikke transfusion. To havde et tilfredsstillende Hb-niveau på basis af produktion af føtalt hæmoglobin stimuleret af behandling med hydroxyurea. Fire var transplanteret. Af disse døde en.

Børnene var 2,5 mdr. - 5 år gamle (median 8,5 mdr.), ved diagnosen og transfusionsbehandling blev påbegyndt ved Hb på 2,3 - 6,4 (median 4,2 mmol/l).

I opgørelsesperioden var Hb før transfusion median 6,3 mmol/l (5,4-7,6 mmol/ l).

Der blev før ankomst til Danmark foretaget splenektomi hos to børn ved 3-års-alderen, hvorved transfusionsbehovet blev reduceret. Tre børn havde blodtypeantistoffer efter transfusionsbehandling. Ingen var hiv- eller hepatitis C-positive. To børn var hepatitis B-antistof-positive, men antigennegative.

I alt 17 patienter blev keleret med Desferal (deferoxamin) ved langsom subkutan infusion 8-12 timer 5-7 nætter ugentlig. Kelering påbegyndtes ved S-ferritin på 246-10.300 μ g/l (median 2.143) ved 8 mdr. - 6-års-alderen (median tre år). Tre transplanterede patienter, to patienter i hydroxyureabehandling og tre børn under et år med S-ferritin-niveauer < 2.000 μ g/l modtog ikke kelering. På opgørelsestidspunktet var S-ferritin for de keleringsbehandlede 570-13.600 μ g/l (median 2.000 μ g/l) og den daglige deferoxamindosis var 22-110 mg/kg (middel 48 mg/kg). Hudirritation, recidiverende abdominale abscesser (3/17), overfølsomhed for deferoxamin (1/17), nedsat hørelse (2/17), tinnitus (1/17) og synssløring (1/17) var dosisafhængige bivirkninger af deferoxamin.

Organforandringer

Ekkokardiografi blev foretaget hos otte af 20 børn, og et barn havde dilateret venstre ventrikel.

Antropometriske målinger og udvikling

Patienternes (n = 23) højde for alder og køn var signifikant lavere end gennemsnittet for danske børn (p < 0,001) med en median på -1,7 SDS (+1,5 til -5,4).

Forældrene (n = 14) havde også en højde signifikant mindre end den danske befolknings gennemsnit (p < 0,001). Fædrene målte - 0,8 SDS (0,6 til -2,0), og mødrene -1,3 SDS (0,1 til -3,1). Referenceoplysninger for de aktuelle oprindelseslande forelå ikke.

Patienternes siddehøjde var som median -2,3 SDS (-0,6 til -5,6). Forskellen i forhold til stående højde var dog ikke signifikant (p = 0,1).

Af fem patienter ≥ 15 år havde kun en 16-årig dreng et normalt pubertetsforløb. To patienter på 15 år var fortsat præpubertale og to unge på henholdvis 17 år og 18 år var kun i Tanner stadium 3-4. Ingen af tre piger mellem 15 år og 18 år havde fået menarche. To unge på 18 år og 16 år var påbegyndt substitutionsbehandling med henholdsvis østradiol og testosteron.

Røntgenologisk knoglealderbestemmelse efter Greylich & Pyle viste en forsinket udvikling på 1-5 år (middel 2,6 år) hos seks af ti undersøgte børn.

Endokrinologiske undersøgelser

Serumværdier for IGF-1 lå under gennemsnit for alder og køn med en median på -1,6 SDS (spændvidde fra -0,6 til -3,3). IGFBP-3 var ligeledes lav med et gennemsnit på SDS -2,3 (spændvidde fra 0,5 til -6,6).

Fem børn fik foretaget væksthormonstimulationstest med clonidin eller arginin, og alle havde normale peak- værdier. Til trods herfor fik to børn, som var svært væksthæmmede, væksthormonbehandling med stigning af IGF-1 og IGFBP-3 og væksthastighed til følge. Basal S-thyroideastimulerende hormon og S-T4 var normale. Ingen havde manifest diabetes mellitus. Der blev ikke udført oral glukosetolerancetest i dette studie.

To børn havde lave P-calciumværdier, 1,3 mmol/l og 1,5 mmol/l (normal: 2,2-2,6 mmol/l). Det ene barns P-calciumværdier normaliseredes senere. Det andet barn havde udtalt osteoporose før og efter en knoglemarvstransplantation.

Hos ti undersøgte børn var 1,25 dihydroxyvitamin D normal, mens 25 OH vitamin D var lige under normalværdien i to prøver. Parathyroideahormon blev ikke analyseret.

Transplantation

Fire patienter blev transplanteret, da de var henholdsvis tre, fire, seks og 11 år gamle med en HLA-identisk familiedonor. De to yngste patienter var symptomfri på opgørelsestidspunktet. Den seksårige patient døde af transplantationsrelaterede komplikationer. Den 11-årige havde en ekstensiv kronisk graft versus host- reaktion.

Diskussion

Der er globalt øget opmærksomhed på patienter med β -thalassaemia major grundet gode muligheder for prænatal, molekylærbiologisk diagnostik samt bedret overlevelse ved medicinsk behandling og transplantation (1, 2, 6). Ved denne første danske undersøgelse fandt man 26 børn og unge med β -thalassaemia major.

Patienterne i undersøgelsen er enten født i deres respektive hjemlande eller født i Danmark som det første eller andet syge individ i en familie. Selv om screening var udført hos 25% af forældrene, var genetisk rådgivning og prænatal diagnostik ikke sket. Senere er prænatal diagnostik blevet udført hos de samme familier, og ved homozygote fostre er graviditeten blevet afbrudt.

Indsatsen rettes nu i Danmark mod bedre opsporing af heterozygote individer samt genetisk rådgivning og prænatal diagnostik (3, 7).

I Københavnsområdet er der etableret hæmoglobinopatiscreening, og der foretages i alt 800-900 analyser årligt på Amtssygehuset i Herlev og omtrent det dobbelte på Rigshospitalet. Der findes dog ikke tal for, hvor mange gravide, der screenes.

Et transfusionsregimen med 10-20 ml SAG-M blod/kg hver 3.-4. uge ved Hb ≤ 6 mmol/l er effektivt til suppression af erytropoiesen (8). Jernkelerende behandling indledes ved S-ferritin >1.000 μ g/l, og det tilstræbes, at værdien ikke overskrider 2.000 μ g/l (9). Ved S-ferritin < 2.000 μ g/l skabes formentlig de bedste betingelser for normal vækst og endokrine funktioner. Endvidere er risikoen for kardial hæmosiderose og tidlig død nedsat ved S-ferritin på < 2.500 μ g/l (1, 2, 10). Jernkelering var, med undtagelse af hos én patient, påbegyndt ved S-ferritin på >1.000 μ g/l. Der var tilstræbt et S-ferritin-niveau under kelering på < 2.000 μ g/l, men dette blev ikke opnået hos 50% af patienterne i Østdanmark. Når bedre kelering med deferoxamin på 25-50 mg/kg/døgn eller højere ikke lykkedes, kan det skyldes dårlig medvirken, om end dette er vanskeligt at dokumentere. Styring af jernkelering kan være vanskelig og kan føre til underbehandling, fordi S-ferritin ikke tilstrækkelig godt afspejler graden af jernophobning, når denne har opnået en vis størrelse (11, 12). Analyser fra levervæv kan give et mere præcist billede af jernakkumulation (13), men udføres ikke rutinemæssigt i Danmark.

Højde og siddehøjde viste meget lave værdier. Endvidere var knoglealder, IGF-1 SDS og IGFBP-3 lave. Fundene svarer til andre opgørelser (14). Behandling med væksthormon kan være effektiv hos disse patienter, selv ved normal stimulationstest (15), og begge behandlede patienter responderede på behandling.

Som i andre opgørelser fandt vi forsinket eller manglende pubertetsudvikling. Der var foretaget substitutionsbehandling hos to patienter med godt resultat.

Der var ikke tegn på hypotyreose eller diabetes mellitus. Disse er sene komplikationer, der kan hæmmes eller muligvis reverteres ved optimal kelering.

Ovenstående data må tages med forbehold pga. det lille undersøgte materiale.

Ved transplantation med HLA-identisk donor og ved optimal konditionering er chancen for overlevelse hos børn med β -thalassaemia major opgjort til 94% og sygdomsfri overlevelse til 71% (17). Knoglemarvstransplantation var udført hos 15% i vort ma teriale, mod 3% i en lignende tysk opgørelse (18). Prognosen ved transplantation beskrives som bedre ved ung alder, få transfusioner, og et lavt ferritinniveau uden leverskade (9).

Tidlig diagnose og behandling er vigtig for at sikre normal pubertetsudvikling og forebyggelse af senfølger (Fig. 2 ). Behandling med blodtransfusioner bør indledes så snart der konstateres anæmi. Transfusionshyppigheden afpasses så at den hæmopoietiske aktivitet hæmmes hvilket er nødvendigt for god trivsel og vækst.

Konklusion

β -thalassaemia major er en alvorlig og potentielt livstruende sygdom. Stamcelletransplantation bør tilbydes, når der foreligger en HLA-forligelig familiedonor. For de øvrige patienter er den understøttende transfusions- og jernkelerende behandling livslang, og den er forbundet med betydelige somatiske, ikke mindst endokrinologiske senfølger. Som følge af sygdommens sjældenhed og alvorlighed bør kontrol og behandling centraliseres.


Anne Jung, Nørrevej 5, DK-3050 Snekkersten.

Antaget den 1. november 2002.

H:S Rigshospitalet, Juliane Marie Centret, pædiatrisk klinik II, afsnit for vækst og reproduktion,

H:S Hvidovre Hospital, børneafdelingen,
Skeiby Sygehus, børneafdelingen, og
Amtssygehuset i Gentofte, børneafdelingen.

Tak til Savværksejer Juhl og hustrus mindelegat. Tak til samtlige børneafdelinger i Danmark. Tak til J. Müller, afdeling GR på H:S Rigshospitalet, for vejledning ved initiering af undersøgelsen.




Summary

Summary &beta; -thalassemia major in children and adolescents in Denmark. Ugeskr L&aelig;ger 2002; 164: 5803-6. Introduction:&beta; -thalassemia major occurs with increasing frequency among Danish children as a result of immigration. The aim of the study was to estimate the occurrence of &beta; -thalassemia major in Denmark, analyse the treatment and organ functions, and identify areas for an improved treatment strategy. Material and methods: During 1998-99 all Danish pediatric departments were contacted for identification of children aged 0-18 years with &beta; -thalassemia major. Blood transfusions and chelation therapy were registered, and for Eastern Denmark clinical, endocrine, cardiac, and serologic parameters were performed. Results: Twenty-six children had &beta; -thalassemia major. Out of these, 20 received blood transfusions, and 17 patients were chelated. Eight patients were not chelated owing to previous bone marrow transplantation, treatment with hydroxyurea or ferritin &lt;2000 &mu; g/l and young age. One patient had died. The body height was between 1.5 and - 5.4 SDS (median -1.7) and the sitting height was -0.6 to -5.6 SDS (median -2.3). The bone age was delayed 1-5 years (median -2.5) in six out of ten examined patients, and puberty delayed in four out of five. A dilated left ventricle was documented in one out of eight patients examined. All patients were HIV and hepatitis C negative. For 75% of the children, the parents were related. Discussion: Children and adolescents with &beta; -thalassemia major in Denmark experience major heterogenicity with regard to treatment and late effects. An earlier and more effective iron chelation therapy together with improved patient support may reduce growth disturbances and endocrine and cardiac late effects.

Referencer

  1. Oliveri NF. The beta-thalassemias. N Engl J Med 1999: 341; 99-109.
  2. Birgens HS, Karle H. Hæmoglobinopatier. Ugeskr Læger 1995; 157: 3179-85.
  3. Birgens HS, Karle H, Guldberg P, Güttler F. Hæmoglobinopati i Københavns Amt. Ugeskr Læger 1997; 25: 3934-9.
  4. Juul A, Daalgaard P, Blum W, Bang P, Hall K, Michaelsen K et al. Serum levels of insulin-like growth factor (IGF) binding protein-3 (IGFBP-3) in healthy infants, children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 1995: 80; 2534-42.
  5. Juul A, Bang P, Hertel N, Main K, Daalgard P, Jørgensen K et al. Serum insulin-like growth factor -1 in 1030 healthy children, adolescents, and adults: relation to age, sex, stage of puberty, testicular size, and body mass index. J Endocrinol Metab 1994: 78; 744-52.
  6. De Silva S, Fisher CA, Premarawardhena A, Lamabadusuriya SP, Peto TEA, Perera G et al. Thalassaemia in Sri Lanka: implications for the future health burden of Asian populations. Lancet 2000; 355: 786-91.
  7. Birgens H. Hemoglobinopatiscreening vid kunskapscentrum i Köpenhamn. Läkartidningen 2000; 97: 2752-5.
  8. Cazzola M, Borgna-Pignatti C, Locatelli F, Ponchio L, Beguin Y, De Stefano PA. Moderate transfusion regimen may reduce iron loading in β -thalassemia major without producing excessive expansion of erythropoiesis. Transfusion 1997; 37: 135-40.
  9. Sanctis V, Wonke B. Growth and endocrine complications in thalassaemia. Rom: Mediprint,1998: 7-42.
  10. Oliveri N, Brittenham G. Iron chelating therapy and the treatment of thalassaemia. Blood 1997; 89: 739-61.
  11. Brittenham GM, Cohen AR, McLaren CE, Martin MB, Griffith PM, Nienhuis AW et al. Hepatic iron stores and plasma ferritin concentration in patients with sickle cell anemia and thalassemia major. Am J Hematol 1993; 42: 81-5.
  12. Nielsen P, Günther U, Dürken M, Fischer R, Düllmann J. Serum ferritin iron in iron overload and liver damage: correlation to body iron stores and diagnostic relevance. J Lab Clin Med 2000; 135: 413-8.
  13. Angelucci E, Brittenham GM, McLaren CE, Ripalti M, Baronciani D, Giardini C et al. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major. N Engl J Med 2000; 343: 327-31.
  14. Arcasoy A, Ocal G, Kemahli S, Berberoglu M, Yildirmak Y, Canatan D et al. Recombinant human growth hormone treatment in children with thalassemia major. Pediatr Int 1999; 41: 655-61.
  15. Katzos G, Athanasiadou EP, Metaxa MA, Harsoulis F. Growth hormone treatment in short children with beta-thalassemia major. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 163-70.
  16. Italian Working group on Endocrine Complications in Non-endocrine Diseases. Multicentre study on prevalence of endocrine complications in thalassaemia major. Clin Endocrinol 1995; 42: 581-6.
  17. Mentzer WC, Cowan MJ. Bone marrow transplantation for beta-thalassemia: The University of California San Francisco experience. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22: 598-601.
  18. Cario H, Stahnke K, Sander S, Kohne E. Epidemiological situation and treatment of patients with thalassaemia major in Germany: results of the German multicenter β -thalassemia study. Ann Hematol 2000; 79: 7-12.