Content area

|
|

Vaccination mod Alzheimers sygdom

Forfatter(e)
Poul Henning Jensen

Vaccination har vist sin værdi ved bl.a. at fjerne frygtede sygdomme som polio i Danmark og kopper globalt. Potentialet for vaccination som behandlingsprincip og profylaktisk princip imod kroniske ikkeinfektiøse sygdomme er derimod uafklaret.

Alzheimers sygdom er en progressiv neurodegenerativ sygdom, som hyppigt forekommer blandt ældre, hvor den fører til en betydelig morbiditet. Desværre er man med de nugældende behandlingsmetoder kun i stand til at bibringe en kortvarig symptomatisk stabilisering, før sygdommen ubønhørligt fortsætter. Det har længe været kendt, at udviklingen af ekstracellulære såkaldte amyloide plaques i de afficerede hjerneregioner står centralt i sygdomsudviklingen. Plaques opstår ved aggregering af et lille peptid, Abeta, som er et af nedbrydningsprodukterne fra membranproteinet amyloid precursor protein (APP). Nedbrydningen af APP udføres ved sekventiel proteolyse. Hyppigst spaltes APP først af en såkaldt alfasekretase, som herved umuliggør videre nedbrydning til Abetapeptidet. Undersøgelse af gener, som indgår i udviklingen af tidligt indsættende familiær Alzheimers sygdom har vist, at APP i stedet for først at spaltes af alfasekretase i højere grad spaltes af en betasekretase fulgt af en gammasekretase, som så frigør Abetapeptidet. På den baggrund arbejdes der intenst med hæmmere af beta- og gammasekretaserne som basis for nye behandlingsprincipper. Det har været af stor betydning for forståelsen af sygdommens patogenese og for udviklingen af disse enzymhæmmere, at der er blevet skabt transgene musemodeller, som både rekapitulerer patologisk-anatomiske karakteristika, primært amyloide plaques, og kliniske symptomer ved Alzheimers sygdom. Centralt for modellerne var, at for stor produktion af Abetapeptidet i musehjernerne førte til udvikling af Alzheimers sygdom-lignende patologi. Derfor gennemførte en række grupper nogle meget simple vaccinationsforsøg med immunisering af transgene mus med Abetapeptid. Rationalet var, at et positivt immunrespons mod Abetapeptidet hypotetisk kunne føre til fjernelse af peptidet fra hjernen, hvorved musene ville blive kureret. Få havde imidlertid troet på, at den simple strategi ville føre til noget betydningsfuldt. Overraskelsen var derfor stor, da de immuniserede mus, der fik et positivt immunrespons, slet ikke eller i nedsat omfang fik amyloide plaques og andre patologisk-anatomiske abnormiteter, og at de kognitive test viste forbedringer i forhold til ikkeimmuniserede kontrolmus. Resultaterne tydede på, at der kunne findes en simpel behandling af en meget kompleks sygdom. Musene tålte immuniseringen, og prækliniske sikkerhedsforsøg på andre dyr samt et enkelt lille fase 1-forsøg på mennesker sandsynliggjorde, at behandlingen ikke var giftig. Derfor blev et egentligt multicenter-fase 2-forsøg omfattende 300 patienter hurtigt iværksat af firmaerne ELAN og Wyeth-Ayerst. Immuniseringen måtte imidlertid ophøre i januar 2002, da der fremkom tegn på aseptisk encefalit hos 6% af de deltagende patienter. De mange forventninger gav anledning til en tilsvarende stor skuffelse, og behandlingsprincippet blev af mange betragtet som ubrugeligt [1].

Nu har en klinisk undersøgelse af en gruppe af de immuniserede patienter et år efter immuniseringen givet anledning til en fornyet optimisme [2, 3]. Først skal det fastslås, at resultaterne må betragtes som præliminære, da de bygger på en mindre gruppe, der omfatter 30 patienter, hvoraf 24 var immuniseret med Abetapeptidet, og seks fik placebo. Rapporten har imidlertid værdi, fordi den sammenkæder udviklingen af et immunrespons mod amyloide plaques med en grundig undersøgelse af patienternes kognitive status (mini-mental state examination, MMSE) og evne til at gennemføre daglige aktiviteter (disability assessment for dementia) samt en visuel hukommelsestest (Wechslers memory scale). Immunresponset mod amyloide plaques blev bestemt ved at måle patientserums evne til at binde til amyloide plaques i hjernevæv fra en transgen Alzheimers sygdom-musemodel. Tyve patienter fik et positivt immunrespons, og de ti, som ikke fik et respons, tjente som negative kontrolpersoner. Efter et år var to patienter udgået af undersøgelsen. Alle patienterne havde Alzheimers sygdom af mild til moderat grad ved undersøgelsens start, og sygdommen forværredes på alle testede parametre hos ni, som ikke fik et immunrespons. I modsætning hertil forekom der en signifikant mindre sygdomsprogression hos 19 patienter med et positivt respons, og en omvendt korrelation mellem immunresponsets størrelse og forværringen i MMSE kunne påvises. Hvis fundene bliver bekræftet ved de efterfølgende undersøgelser af de andre deltagere i studiet, står vi nu for første gang med en eksperimentel behandling, som kan hæmme sygdomsudviklingen hos patienter med Alzheimers sygdom. Den høje frekvens af aseptisk encefalit umuliggør naturligvis, at den i undersøgelsen benyttede behandling direkte kan indføres i klinikken, men behandlingsprincippet har stået sin prøve. Nu forestår et betydeligt arbejde med at definere optimale epitoper til at rejse antistoffer imod og at undersøge, om det er muligt at undgå aseptisk encefalit som bivirkning. Hvis sidstnævnte ikke er muligt, vil det stadig være muligt at gennemføre passiv immunisering ved infusion af antistoffer mod de amyloide plaques, da den behandling har vist sig at være effektiv i dyremodeller.

Det skal understreges, at der ikke forekom en egentlig forbedring hos nogle af patienterne. Det tyder på, at der allerede ved behandlingsstart var opstået irreversible hjerneskader. Derfor vil en mere aggressiv opsøgning af patienter med mulig begyndende Alzheimers sygdom i fremtiden kunne blive retfærdiggjort, hvis en stabilisering af deres tilstand bliver mulig.

Afslutningsvis må det konkluderes, at undersøgelsen giver grund til håb om, at der vil kunne udvikles egentlige behandlinger af Alzheimers sygdom baseret på aktiv eller passiv immunisering. Håbet bør snarest kunne støttes eller fjernes med rapportering om status på større grupper af de patienter, som indgik i immuniseringsforsøget.


Reference: 
Ugeskr Læger 2003;165(43):
Blad nummer: 
  1. Schenk D. Amyloid-beta immunotherapy for Alzheimer's disease: the end of the beginning. Nat Rev Neurosci 2002;3:824-8.
  2. Hock C, Konietzko U, Streffer JR et al. Antibodies against beta-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease. Neuron 2003;38:547-54.
  3. Winblad B, Blum KI. Hints of a therapeutic vaccine for Alzheimer's? Neuron 2003;38:517-8.

Right side

af Simon Graff | 27/09
4 kommentarer
af Jonathan Dahl | 26/09
1 Kommentar
af Claus Rasmussen | 23/09
1 Kommentar
af Birger Kreutzfeldt | 22/09
1 Kommentar
af Jeppe Plesner | 21/09
8 kommentarer
af Hanne Madsen | 21/09
5 kommentarer
af Sigrid Bjerge Gribsholt | 19/09
2 kommentarer
af Thomas Edgar Lauritzen | 17/09
1 Kommentar
af Claus Bisgaard | 16/09
4 kommentarer
af Robert F. Chouinard | 09/09
1 Kommentar