Warfarinresistens hos en patient med hereditær trombofili

Til forebyggelse og behandling af venøse tromboembolier er warfarin det rekommanderede lægemiddel. Det er effektivt hos langt de fleste, men som ved andre behandlinger er det vigtigt at evaluere virkningen og ved mangelfuld effekt skifte til andet relevant præparat. Her præsenteres en sygehistorie om en ung mand med trombofili og warfarinresistens.

SYGEHISTORIE

En 24-årig rask mand fik rødme og hævelse af højre ben og blev af en vagtlæge sat i behandling med penicillin-V på mistanke om erysipelas. Dagen efter opstod der forværring med smerter og hævelse af læggen, hvorfor han af egen læge blev henvist til et sygehus på mistanke om dyb venøs trombose (DVT). Der blev udført ultralydskanning af benets venesystem, hvor man konstaterede trombemasser i vena femoralis og vena poplitea (Figur 1). Patienten blev sat i behandling med heparin, lang kompressionsstrømpe og K-vitamin-antagonisten phenprocoumon, hvorved man opnåede international normaliseret ratio (INR) i det ønskede terapeutiske interval på 2-3.

Patienten havde ingen disponerende faktorer for DVT, såsom forudgående traume, kirurgi eller immobilisering, men en uddybende anamnese afslørede, at patientens mor og muligvis morfar havde haft DVT flere gange. En efterfølgende trombofiliudredning
viste heterozygot faktor VLeiden-mutation. Der blev fundet nedsat koncentration af protein C og S, hvilket blev tolket som værende betinget af behandling med antikoagulans. Der var negative kardiolipinantistoffer og normal fibrinolyseaktivitet. På grund af trombofiliudredningen blev patienten tilbudt livslang
antikoagulansbehandling.

Flere år senere blev antikoagulansmedicinen af egen læge skiftet til det rekommanderede præparat warfarin. Efterfølgende var patientens warfarindosering vanskelig at styre bl.a. pga. perioder med alkoholoverforbrug. Gennem længere tid med alkoholafholdenhed måltes patientens INR til omkring 1 trods øgede doser warfarin. Initialt blev dette tilskrevet dårlig komplians. Patienten fik i forløbet venøs trombose i venstre arm. Da der blev målt INR på 0,9 trods behandling med 140 mg warfarin pr. uge (otte tabletter dagligt), og der ikke kunne påvises hverken kompliansproblemer, øget K-vitaminindtag eller brug af anden medicin eller kosttilskud, der kunne nedsætte warfarins effekt, skiftedes medicinen tilbage til phenprocoumon, og patienten opnåede igen INR i det terapeutiske interval.

DISKUSSION

Faktor VLeiden-mutation blev første gang beskrevet i 1994 af forskere fra Leiden Universitet i Holland
[1]. Det er en punktmutation i genet, der koder for koagulationsfaktor V og medfører udskiftning af en aminosyre i faktor V-proteinet, således at aktiveret protein C ikke kan nedbryde den aktiverede faktor
V og dermed ødelægge dens koagulerende funktion (Figur 2).

Mutationen forekommer hos ca. 6% af befolkningen og i halvdelen af tilfældene hos beslægtede.

At have Faktor VLeiden-mutation giver ikke i sig selv symptomer, men øger risikoen for at få venøse embolier med syv gange for heterozygote og 80 gange for homozygote mutationer. Risikoen forværres ved forekomst af kendte risikofaktor for venøs tromboemboli som f.eks. atrieflimren, udført kirurgi, immobilisering og malign sygdom [2].

Ved behov for tromboseprofylakse med en K-vitaminantagonist er warfarin det foretrukne præparat, da effekten af det er bedst dokumenteret, og det giver mulighed for hurtigere at ændre INR ved f.eks. invasive procedurer pga. den kortere halveringstid i forhold til phenprocoumon [3].

Warfarins antikoagulationseffekt kan påvirkes af mange forskellige omstændigheder. De hyppigste årsager til nedsat effekt af warfarin er nonkomplians, nedsat absorption, højt K-vitaminindtag og hurtig clearance af lægemidlet. Sidstnævnte kan f.eks. forårsages af CYP3A4-inducerende præparater som f.eks. carbamazepin eller perikum. Ved behov for mere end 25 mg pr. dag uden påviselige interagerende faktorer må man være opmærksom på warfarinresistens, og lægemidlet kan som i sygehistorien skiftes til phenprocoumon [4]. Såfremt der også findes resistens for phenprocoumon kan bestemmelse af K-vitamin-
niveau i plasma og forsøg med intravenøs administration af warfarin under indlæggelse være vejledende i forhold til videre afklaring af årsagen til resistens [5].

Den beskrevne sygehistorie retter opmærksomheden på, at et hyppigt anvendt lægemiddel, der virker effektivt hos langt de fleste patienter, kan være mindre virksomt hos en lille gruppe. Som ved andre lægemidler er det vigtigt kritisk at evaluere effekten af warfarin og ved manglende virkning uden modificerbar årsag skifte til et andet lægemiddel med henblik på at sikre patienterne en effektiv tromboseprofylaktisk behandling.

KORRESPONDANCE: Peter Haastrup, J.B. Winsløws Vej 9A, 5000 Odense C.
E-mail phaastrup@health.sdu.dk

ANTAGET: 14. november 2012

FØRST PÅ NETTET: 13. maj 2013

INTERESSEKONFLIKTER: ingen.

TAKSIGELSE: Røntgenafdelingen, Fredericia Sygehus, takkes for udlån af
ultralydbillede.