Xenobiotika og PPARs modulerende effekt på østrogenregulerede mekanismer

Ph.d.-afhandlingen er udført ved Miljømedicin, Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet.

Formålet var at udvikle en biomarkør til måling af den samlede effekt af østrogen- og antiøstrogenvirkende kemiske stoffer i serum til monitering af belastningsniveauer af potentielt eksponerede befolkningsgrupper.

Metoden bygger på det såkaldte E-Screen, som er baseret på østrogens vækststimulerende effekt på den humane brystkræftcellelinje MCF-7. Metodens specificitet blev evalueret, da serumprøver kan indeholde agonister for den per-oxisom proliferator-aktiverede receptor (PPAR), som har en antiproliferativ effekt på mange celletyper. Det blev også undersøgt, om PPAR og østrogenreceptoren (ER) modulerer hinandens aktivitet. Studiet viser, at receptorerne påvirker hinanden, men at ER-medieret transkriptionsaktivering i MCF-7 celler er robust.

For at måle den samlede østrogene effekt af kemiske stoffer i sera blev endogene østrogener og deres metabolitter fjernet vha. HPLC-separation, og fraktionen indeholdende kemiske stoffer blev analyseret. Den samlede østrogene effekt i serumprøver fra en kohorte af PCB-eksponerede færøske gravide kvinder samt en kohorte af pesticideksponerede danske gartneriansatte kvinder blev undersøgt. De niveauer og blandinger, der fandtes i serumprøverne hos 72% af de PCB-eksponerede kvinder og hos 15% af de pesticid-eksponerede kvinder inducerede et sikkert østrogent respons. Specifikke årsagssammenhænge mellem den fundne serum-østrogenicitet og de stoffer, der formodes at kunne fremkalde den, blev ikke fundet i dette studium. Årsagen kan være, at en række forbindelser, som hver især var til stede i lave koncentrationer, samlet gav den fundne østrogene effekt.