Biologiske behandlinger til obstruktive lungesygdomme

Behandlingsmulighederne for obstruktiv lungesygdom er revolutioneret af flere omgange i de seneste 30 år. Introduktionen af inhalationssteroider (ICS) til behandling af astma i 1990’erne var et paradigmeskifte fra systemisk behandling med binyrebarkhormon og beta2-agonister med betydelige bivirkninger til lokal behandling af inflammationen i luftvejene. Senest har biologiske behandlinger revolutioneret vores måde at behandle svær astma ved at muliggøre målrettet behandling af dysregulerede immunmediatorer, som giver anledning til inflammation i luftvejene. I Danmark har vi stor succes med biologisk behandling til svær astma. En opgørelse fra Dansk Svær Astma Register (DSAR) viser, at 58% af patienter på biologisk behandling bliver helt fri for eksacerbationer og fast behandling med systemisk binyrebarkhormon (OCS) [1].

Inhalationsmedicin har ligeledes været et paradigmeskifte for KOL med forbedret lungefunktion og nedsat eksacerbationsrate. Trods dette blev der i 2022 indlagt 10.282 patienter med KOL-eksacerbation i Danmark. Blandt disse døde 17% inden for 30 dage efter indlæggelsen [2], og det er således af stor vigtighed at nedbringe antallet af eksacerbationer. Aktuelt er ingen biologiske præparater godkendt til KOL, men de forventes i nær fremtid at få plads for en undergruppe af patienter.

Systematisk udredning og multidimensionel behandlingstilgang bør være grundsten ved svær, ukontrolleret, obstruktiv lungesygdom. Mens højtspecialiserede centre til systematisk udredning er vist at gøre en væsentlig forskel i behandling af svær astma [3], er det endnu ikke klart, hvordan specialiseret udredning og behandling af KOL bør foregå.

BAGGRUND

Astma

Astma er en kronisk, inflammatorisk sygdom, som forårsager ødem af slimhinden, hypersekretion of mucus samt hyperreaktive glatmuskelceller omkring luftvejene. Dette giver anledning til det klassiske symptombillede af hoste, åndenød, trykkende fornemmelse i brystet samt pibende vejrtrækning. Ved et møde med luftvejsirritanter (f.eks. allergener, røg og støv) ses bronkospasme (bronkial hyperreaktivitet), og særligt ved møde med luftvejsvirus ses et hyperreaktivt immunrespons, som giver anledning til eksacerbationer. På sigt kan den kroniske inflammation forårsage remodellering af luftvejene med irreversibel, obstruktivt nedsat lungefunktion til følge.

Kronisk inflammation ved astma er heterogen, men er hos mange personer karakteriseret ved såkaldt type 2 (T2)-inflammation. T2-inflammation er primært medieret af Th2-celler og T2-innate lymfoidceller. Disse frigiver T2-cytokiner som interleukin (IL)-4, IL-5 og IL-13. Disse har en lang række proinflammatoriske effekter, blandt andet rekruttering og aktivering af eosinofile granulocytter, mastceller samt B-celle-switch til produktion af immunglobulin (Ig) E [4]. Forhøjede niveauer af eosinofile granulocytter i blodet eller i luftvejssekret (sputum) samt forhøjet niveau af fraktioneret, ekshaleret nitrogenoxid (FeNO) er biomarkører for T2-inflammation. Hos patienter med forhøjede niveauer af T2-biomarkører taler man om T2 høj astma, og er niveauerne normale, taler man om T2 lav astma. Astmatiske luftveje er generelt karakteriseret ved epitelial dysfunktion med svækket barrierefunktion samt hyperreaktivt immunrespons ved eksponering for triggers. Her spiller de epiteliale alarminer (tymal stromal lymfopoietin (TSLP), IL-25 og IL-33) en stor rolle. Alarminerne frigives fra epitelet, når det eksponeres for triggers, og igangsætter en inflammatorisk kaskade. Alarminer spiller en rolle ved T2 høj astma, hvor de initierer den T2-inflammatoriske kaskade. Mekanismerne ved T2 lav astma er mindre velbelyst, men vi ved dog, at alarminerne også her spiller en rolle. Et studie af tezepelumab, som er anti-TSLP, viser, at det reducerer eksacerbationer primært hos patienter med T2 høj astma, men også i nogen grad hos patienter med T2 lav astma [5]. I et dansk studie har man fastslået, at bronkial hyperreaktivitet er korreleret med mastcelleinfiltration i astma på tværs af fænotyper [6].

KOL

KOL er ligesom astma blandt andet karakteriseret ved epitelial dysfunktion med øget immunreaktivitet. For KOL er der ikke samme underinddeling i T2 lav sygdom og T2 høj sygdom, og den præcise immunologi, der driver eksacerbationer, er mere usikker. Som ved astma er eosinofili, både i blod og i sputum, en prædiktor for øget eksacerbationsrisiko og effekt af ICS [7]. Omvendt er biologisk behandling med anti-IL-5 vist at have mindre effekt ved KOL sammenlignet med astma, hvilket indikerer, at eosinofili hos patienter med KOL er udtryk for en anden underliggende patofysiologi.

Det er usandsynligt, at permanent lungeskade i form af f.eks. emfysem kan genoprettes, men hos ca. halvdelen af patienter med KOL ses variation i luftvejsobstruktion [8] og variable symptomer, i yderste tilfælde i form af en eksacerbation. Dette er, ligesom ved astma, oftest forårsaget af virusinfektion [9]. Eksacerbationer er et fælles træk i de obstruktive lungesygdomme og et modificerbart sygdomstræk i modsætning til kronisk nedsat lungefunktion og emfysem. Aktuelt er en eksacerbation dog en klinisk diagnose, og der mangler objektive mål til at kategorisere disse samt en mere dybdegående forståelse for, hvad der driver eksacerbationer hos den enkelte patient med KOL.

Systematisk udredning

Svær astma er defineret ved højdosisbehandling med ICS samt behov for en øvrig controller, f.eks. langtidsvirkende beta2-agonister (LABA) eller langtidsvirkende antikolinergikum (LAMA) [10]. Det er dog vigtigt at skelne mellem regelret svær astma og såkaldt »difficult to treat-astma«. Her bruges systematisk udredning til at skelne mellem svær astma med lav astma-kontrol til trods for optimering af behandlingsbarrierer og håndtering af eventuelle triggers og forværrende komorbiditeter fra difficult to treat-astma, hvor ringe astmakontrol skyldes ikkeoptimalt håndterede, forværrende faktorer [11] (Tabel 1). Et dansk studie viste, at kun 12% af patienter, som opfyldte kriterierne for svær astma, havde en regelret svær astma, mens resten i virkeligheden havde difficult to treat-sygdom eller et overlap [12]. Systematisk udredning er således nødvendig for at identificere årsager til lav astma-kontrol og iværksætte relevante tiltag.

I Danmark bruges DSAR, som er en elektronisk forsknings- og behandlingsplatform, hvor alle patienter i biologisk behandling for astma registreres. Samtidig fungerer registeret som et klinisk værktøj til systematisk udredning af svær astma [13].

BIOLOGISK BEHANDLING AF OBSTRUKTIVE LUNGESYGDOMME

Astma

Patienter med svær, ukontrolleret astma kan være kandidater til biologisk behandling. Svær, ukontrolleret astma defineres som to eller flere eksacerbationer årligt eller behov for peroral steroidbehandling til trods for højdosis-ICS-behandling plus en second controller. Kandidatur til biologisk behandling forudsætter også, at der er foretaget systematisk udredning, som har identificeret, at ubehandlet inflammation er årsag til manglende astmakontrol, samt at patienten har en relevant fænotype. Biologiske behandlinger kan omtrent halvere antallet af eksacerbationer samt reducere behovet for fast OCS-behandling sammenlignet med placebo. Der findes ikke tilstrækkelig evidens for, at biologiske behandlinger forbedrer lungefunktion eller symptomer, og derfor kan de ikke gives på baggrund af høj symptombyrde eller lav lungefunktion. Der er et væsentligt overlap af indikationer for de enkelte præparater (Figur 1), og det er således op til den behandlende læge at vælge det bedste præparat baseret på det kliniske billede, den inflammatoriske profil samt eventuelle komorbiditeter. Alle eksisterende biologiske behandlinger til astma er tilgængelige i Danmark.

Anti-immunglobulin E

Omalizumab var det første biologiske lægemiddel til svær astma, og det blev godkendt til denne indikation i Danmark i 2006. Omalizumab er et monoklonalt antistof, som targeterer IgE, og det bruges derfor hos patienter med allergisk astma, hvor IgE vurderes at være en væsentlig driver af sygdommen. Omalizumab reducerer antallet af eksacerbationer [14], og det bruges også til behandling af kronisk spontan urticaria.

Anti-interleukin-5

I 2016 blev det første anti-IL-5-præparat, mepolizumab, taget i brug i Danmark. Mepolizumab binder direkte til IL-5, hvis effekt derved hæmmes. Reslizumab er endnu et anti IL-5-præparat, som blev frigivet i 2017, og det adskiller sig ved at blive doseret efter vægt. Benralizumab er det tredje anti-IL-5-præparat, som blev taget i brug i 2018, og det binder i modsætning til de andre anti-IL-5-præparater ikke IL-5, men derimod IL-5-receptoren på de eosinofile granulocytter. Herved igangsættes apoptose, hvilket resulterer i nær total depletion af de eosinofile granulocytter. Alle tre præparater reducerer effektivt antallet af eksacerbationer samt behovet for fast OCS-behandling [15-20]. Mepolizumab er også godkendt til behandling af nasal polypose, hypereosinofilt syndrom samt eosinofil granulomatose med polyangiitis.

Anti-interleukin-4-receptor

Dupilumab blokerer alfaunderenheden af IL-4-receptoren, hvorved både IL-4- og IL-13-signalering blokeres. Det blev godkendt til brug i Danmark mod T2 høj astma i 2020, og det reducerer både eksacerbationer og behov for OCS-behandling [21, 22]. Dupilumab bruges også til behandling af atopisk dermatitis, eosinofil øsofagitis samt nasal polypose.

Anti-tymal stromal lymfopoietin

Tezepelumab targeterer det epiteliale alarmin TSLP og har vist sig at reducere eksacerbationsraten med 55% hos patienter med T2 høj astma og 44% hos patienter med T2 lav astma [5]. Det er dog kun effektivt til at reducere OCS-behovet hos patienter med høje niveauer af eosinofile granulocytter [23], og det blev godkendt til brug ved T2 høj astma i 2023. Et dansk studie har vist, at tezepelumab reducerer bronkial hyperreaktivitet uagtet T2-status [24].

KOL

For KOL findes aktuelt ingen godkendte biologiske behandlinger, men der er dog flere behandlinger under udvikling og afprøvning. Alle behandlinger i afprøvning er for nuværende rettet mod en reduktion i antallet af eksacerbationer hos patienter med forværringer trods optimeret inhalationsbehandling.

De biologiske præparater, der er undersøgt, kendes allerede fra ovenstående astmabehandling. De første studier undersøgte effekten ved blokering af IL-5, først med mepolizumab og senere med benralizumab [25, 26]. Dog viste resultater fra disse studier ingen markant klinisk effekt. Man fandt generelt et bedre respons ved højere niveauer af eosinofile granulocytter, og data fra DSAR viser, at patienter med astma og signifikant rygehistorik har samme effekt af biologisk behandling som aldrigrygere [27].

Senest er dupilumab blevet undersøgt hos patienter med KOL, hyppige eksacerbationer og høje niveauer af eosinofile granulocytter til trods for tripelbehandling (LABA + LAMA + ICS) [28]. Her sås en signifikant reduktion på 30% i eksacerbationsraten. Dette er lavere end effekten af dupilumab hos patienter med astma, men trods alt en markant klinisk effekt. Patienter med højt niveau af FeNO havde størst effekt af behandlingen, ligesom det sås hos patienter med astma. Hvorvidt præparatet bliver godkendt til KOL er endnu uvist og afhænger også af resultaterne fra det andet fase III-studie, som endnu ikke er udgivet.

Flere biologiske lægemidler undersøges aktuelt til KOL, herunder præparater, som rammer højere i den inflammatoriske kaskade, blandt andet anti-TSLP og IL-33, også til patienter uden tegn til T2-inflammation. Fremtidig behandling af KOL med biologiske lægemidler vil sætte samme krav som ved astma til systematisk udredning og adressering af behandlingsbarrierer, triggers, komorbiditet og prognose. Der findes aktuelt ingen konsensus for systematisk udredning af KOL med henblik på eventuel biologisk behandling, men aktuelt undersøges på Bispebjerg Hospital en protokol for systematisk udredning af svær KOL.

BEHANDLING AF SVÆR OBSTRUKTIV LUNGESYGDOM I FREMTIDEN

Patienter med svær, ukontrolleret obstruktiv lungesygdom bør følges af en lungespecialist. Imidlertid bliver kun ca. en tredjedel patienter i Danmark med ukontrolleret svær astma fulgt hos en specialist [29]. Der kan være mange konkurrerende årsager til ukontrolleret sygdom, og patienter med gentagne eksacerbationer bør henvises til speciallæge med henblik på systematisk udredning og relevante tiltag. Aktuelt følges ca. 15.000 patienter med KOL på hospitalet, og af disse havde ca. 3.000 to eller flere eksacerbationer i det seneste år [2]. I lyset af det store overlap imellem svær astma og KOL må vi have mindre fokus på, om den overordnede diagnose er KOL eller astma, og mere fokus på at identificere faktorer, som kan behandles, idet sygdomsmekanismer og symptombillede overlapper. Der bør således i fremtiden etableres centre, som specialiserer sig i udredning og behandling af svær obstruktiv lungesygdom – på tværs af astma og KOL.

Behandling med biologiske lægemidler til svær astma har været en stor succes i Danmark, og gennem DSAR har vi mulighed for nøje at følge effekterne af biologisk behandling hos danske patienter. Hvis biologisk behandling til KOL tages i brug i Danmark, er det essentielt, at vi får et lignende værktøj til at monitorere effekten af behandlingen, men også til at optimere brugen af biologisk behandling: I Danmark kører således aktuelt gennem DSAR et titreringsstudie – OPTIMAL-studiet – hvor patienternes intervaller mellem behandlingerne justeres på baggrund af deres sygdomskontrol med henblik på at optimere og individualisere behandlingen.