Lavdosisacetylsalicylsyre til forebyggelse af præeklampsi

Præeklampsi er et velbeskrevet obstetrisk syndrom, som rammer 3-4% af gravide kvinder i Danmark. Præeklampsi er associeret med øget mortalitet og morbiditet for mor og barn, særligt hvis det er nødvendigt at forløse prætermt. Lavdosisacetylsalicylsyre (LDA) 150 mg dagligt kan reducere risikoen for udvikling af præeklampsi, der fører til præterm forløsning (før gestationsalder (GA) 37 uger + 0 dage), med 62%, hvis det startes op før GA 16+0 i graviditeten [1, 2] Derfor tilbydes LDA til gravide i Danmark fra GA 10+0, hvis de vurderes at have øget risiko for at udvikle præeklampsi baseret på deres obstetriske og medicinske anamnese.

Med denne aktuelle screeningsmetode bliver 3,5% af gravide i Danmark tilbudt profylakse med LDA, men screeningen detekterer mindre end 30% af de gravide, som udvikler præterm præeklampsi, og i den seneste opgørelse er incidensen af præterm præeklampsi i Danmark uændret i perioden 2008-2017 [3]. Internationale studier og et nyt, dansk multicenterstudie har vist, at det er muligt at detektere 70-80% af de gravide, der udvikler præterm præeklampsi, ved hjælp af en algoritme, der ud over moderens anamnese medtager biokemiske og ultralydmarkører for præeklampsi. Risikoberegningen foretages allerede i første trimester af graviditeten, hvorved LDA-behandling kan opstartes tidligt og før GA 16+0. For at opnå denne høje detektionsrate er det nødvendigt at øge andelen, som screenes positive, til 10% [4]. Før man overvejer at indføre den nye screening for præeklampsi, er det derfor relevant at gennemgå litteraturen i forhold til virkninger og bivirkninger ved brug af LDA under graviditet.

PRÆEKLAMPSI

Præeklampsi er en multiorgansygdom, og den defineres som gestationel hypertension (systolisk blodtryk > 140 mmHg, diastolisk blodtryk > 90 mmHg eller en kombination) med samtidig påvisning af et eller flere af følgende fund: proteinuri, nyreinsufficiens, reduceret leverfunktion, trombocytopeni, lungeødem eller neurologiske komplikationer som svær hovedpine eller synsforstyrrelser [5]. Præeklampsi er årsag til en sjettedel af alle præterme fødsler [1]. Ud over de ovenfor listede, kortsigtede komplikationer for de gravide har kvinder øget risiko for at få diabetes, kardiovaskulære sygdomme og apopleksi efter at have haft præeklampsi.

Ætiologien til præeklampsi er ikke fuldstændig afklaret, men en mulig forklaring på tilstanden – især ved de præterme tilfælde – findes formentlig i en ufuldstændig placentering grundet defekt remodellering af spiralarterierne tidligt i graviditeten. Dette fører til placental malperfusion med oxidativt stress i syncytiotrofoblastcellerne. De stressede celler udskiller kemiske faktorer, blandt andet anti-angiogene faktorer, reaktive oxygenforbindelser (ROS), ekstracellulære vesikler og proinflammatoriske cytokiner. Dette starter en kaskade og aktiverer maternelle endotelceller, trombocytter, leukocytter og systemisk inflammation, hvilket kommer til udtryk som de kliniske manifestationer af præeklampsi [6, 7].

FØRSTE TRIMESTER-SCREENING FOR PRÆEKLAMPSI

Den nye algoritme til screening for præeklampsi er udviklet af The Fetal Medicine Foundation (FMF) i London og kan foretages sammen med første trimester-screeningen for kromosomanomalier, som tilbydes alle gravide i Danmark. Information om maternelle karakteristika og obstetrisk anamnese kombineres med data fra blodtryksmåling, flowmåling i arteriae uterinae og koncentrationen af de biokemiske markører pregnancy-associated plasma protein A og placental growth factor ved GA 11-14 [8]. Desuden er det ved et stort, randomiseret multicenterstudie vist, at præterm præeklampsi effektivt kan forebygges ved at give LDA til de kvinder, som ved hjælp af FMF-algoritmen screenes til at have høj risiko [9]. Vi har for nylig publiceret resultater fra det danske studie PRESIDE (PREeclampsia Screening In DEnmark), som er et prospektivt multicenterstudie med det formål at undersøge performance af første trimester-screening for præeklampsi ud fra FMF-algoritmen i en dansk population [4]. I alt blev 8.783 kvinder inkluderet på seks centre i Danmark, og detektionsraten for præterm præeklampsi var 68% for en screen positiv-rate på 10%, hvilket er sammenligneligt med, hvad man har fundet i andre studier i en primært kaukasisk population som den danske. Studiet fandt derudover, at 3,1% af de gravide tog acetylsalicylsyre (ASA) ved inklusion [4].

ACETYLSALICYLSYRES FARMAKOLOGI

ASA er et af de ældste lægemidler, som stadig benyttes verden over. I dag er ASA et af de mest brugte lægemidler til forebyggelse af diverse kardiovaskulære sygdomme [1]. ASA er et NSAID, som har både antiinflammatoriske, analgetiske, antipyretiske og antitrombotiske effekter [10]. LDA (ASA-dosis < 300 mg) virker hovedsageligt ved inhibering af cyclooxygenase (COX)-1 (specielt i trombocytter) og i mindre grad COX-2 [1]. Disse enzymer spiller en vigtig rolle i syntesen af eicosanoider, som prostaglandiner og thromboxaner (TXA₂), ud fra fedtsyrer, hovedsageligt arakidonsyre (AA). Syntesevejen for prostacyclin (PGI₂) og TXA₂ er illustreret i Figur 1.

I trombocytter syntetiseres der overvejende TXA₂, mens PGI₂ er hovedproduktet i det vaskulære endotel. TXA₂ stimulerer vasokonstriktion, trombocytaggregation og vaskulær remodellering. PGI₂ stimulerer vasodilatation og inhiberer trombocytaggregation. Ved homøostase afhænger den biologiske effekt af en balance mellem syntesen af de to signalstoffer [11].

Når LDA indtages, omdannes ASA til salicylsyre og acetylerer irreversibelt COX-1, hvilket hæmmer binding af AA. I de fleste celler kan der dannes nyt COX-, som erstatter det hæmmede, men dette er ikke muligt i de anukleære trombocytter, som derfor forbliver inaktiverede resten af deres levetid i blodet (7-10 dage), og dermed inhiberes syntesen af TXA₂. Dagligt indtag af LDA kan derfor hæmme trombocytter og virke antitrombotisk uden at ændre prostaglandin- og PGI₂-produktionen i de nukleære celler [12-14].

FOREBYGGELSE AF PRÆEKLAMPSI MED ACETYLSALICYLSYRE

Som nævnt udskiller de stressede syncytiotrofoblastceller i placenta kemiske faktorer, herunder ROS. Det oxidative stress resulterer i øget lipidperoxidation og nedsætter vigtige antioxidanter. Lipidperoxidationen i placenta og i plasma hos moderen resulterer i en ubalance mellem dannelsen af TXA₂ og PGI₂ grundet aktivering af COX-1. Under en rask graviditet vil der dannes mere PGI₂. Ligevægten mellem de to signalstoffer er det, der vedligeholder den føtoplacentale blodgennemstrømning ved at regulere trombocytaggregationen og kontrollere den perifere vasoreaktivitet. Ubalancen, som ses ved præeklampsi, er muligvis skyld i flere af de kliniske manifestationer, såsom maternel hypertension og reduceret føtoplacental blodgennemstrømning. Ved at behandle med LDA kan den øgede syntese af TXA₂ hæmmes, hvilket leder til færre placentale infarkter [12, 14]. De antiinflammatoriske effekter af LDA spiller muligvis også en rolle, idet præeklampsi er associeret med en stigning i proinflammatoriske cytokiner. I flere studier har man observeret, at LDA kan reducere udskillelsen af anti-angiogene faktorer fra trofoblastcellerne og dermed også fremme angiogenese [10]. Samlet set menes LDA at forebygge præeklampsi ved at forebygge endoteldysfunktion, formindske TXA₂/PGI₂-ubalancen og forbedre den overordnede cytokinprofil (Figur 2).

BIVIRKNINGER AF ACETYLSALICYLSYRE

På grund af den brede brug af ASA som tromboseprofylakse er de generelle bivirkninger veldokumenterede. De meget almindelige bivirkninger (> 10%) er blødningstendens, abdominalsmerter, refluks og halsbrand. De almindelige bivirkninger (1-10%) er gastrointestinale blødninger, melaena, diarré, kvalme, opkastninger, angioødem, urticaria, hovedpine, søvnløshed og bronkospasme [15]. På pro.medicin.dk er LDA klassificeret som et præparat, der kun bør anvendes under graviditet under særlige forudsætninger og således en specialistopgave. Kontraindikationerne mod brug af LDA er aktiv, gastrointestinal blødning, patologisk blødningstendens, astma eller allergi udløst af salicylsyre samt stærkt nedsat leverfunktion. Derudover har der været mistanke om, at LDA øger risikoen for moderkageløsning [16]. Analgetisk brug af ASA (højere doser på op til 1.000 mg tre gange dagligt) beskrives som værende associeret med en let øget risiko for spontan abort ved anvendelse i første trimester. Analgetisk brug i tredje trimester er kontraindiceret, da det kan reducere nyregennemblødning hos fostret, øge risiko for intrauterin lukning af ductus arteriosus og øge blødningsrisiko hos både mor og nyfødt. Analgetisk brug af ASA er også blevet kædet sammen med øget risiko for gastroskise [17].

De fleste studier, som belyser profylaktisk brug af LDA, rapporterer primært effekten af præparatet i forhold til udvikling af præeklampsi. Bivirkningerne ved brug af LDA til gravide rapporteres ofte som en del af de sekundære outcomes, hvorfor der ofte vil være manglende styrke til overbevisende rapportering af LDA’s bivirkningsprofil.

Efter gennemgang af litteraturen har vi udvalgt de tre største studier, der forholder sig til bivirkninger af LDA (Tabel 1), og de skal her kort beskrives.

Et Cochranereview fra 2019, omhandlende LDA-profylakse mod præeklampsi, inkluderede 19 studier med i alt 23.769 kvinder. Dette review fandt en let øget risiko for post partum-blødning (> 500 ml), men ingen association mellem LDA og moderkageløsning eller intrakraniel eller anden blødning hos den nyfødte [18].

I et nyligt, svensk registerbaseret kohortestudie omfattende 313.624 kvinder, hvoraf 4.088 tog ASA under graviditeten, fandt man ingen sammenhæng med ante partum-blødning, men en højere incidens af intra partum- og post partum-blødning samt neonatal intrakraniel blødning. I studiet specificeres ikke dosis, tidspunkt eller varighed af administrationen af ASA, og kvinderne, som rapporterede brug af ASA, havde også flere præeksisterende sygdomstilstande og graviditetskomplikationer samt en højere incidens af sectio og præterm fødsel. Der blev observeret meget få tilfælde af neonatal intrakraniel blødning i gruppen af kvinder, der rapporterede ASA-brug (n = 3), og forfatterne rapporterer ingen association til brug af ASA i sensitivitetsanalyser, hvor kvinder med præeklampsi var ekskluderet [19].

I ASPRE-studiet (aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia) fandtes ingen signifikant forskel på incidensen af neonatale komplikationer eller andre komplikationer/bivirkninger blandt de 798 kvinder, som blev randomiseret til LDA, og de 822, som fik placebo [9].

Da ASA er et trombocythæmmende lægemiddel, er blødningstendens en af de mest almindelige bivirkninger. Der er tale om type A-bivirkninger, som følger de samme farmakodynamiske principper, der giver lægemidlet dets virkning. Denne type bivirkninger er forudsigelige, dosisafhængige og sjældent alvorlige, men dog stadig vigtige at informere om, inden behandlingen opstartes. For at undgå øget blødningsrisiko under og efter fødsel anbefaler Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi seponering af LDA ved GA 37+0 eller 5-7 dage før forventet fødsel [20]. Oversigt over potentielle bivirkninger og deres relation til LDA ifølge den tilgængelige litteratur kan ses i Tabel 2.

KONKLUSION

Overordnet set menes LDA at forebygge præeklampsi ved at forebygge endotelcelledysfunktion og forbedre cytokinprofilen i placenta. Der er meget lovende data omkring sikkerheden af LDA taget under graviditet, når der tages højde for eventuelle risici både i forhold til opstartstidspunkt og seponering af behandlingen. Grundet den let øgede blødningstendens bør der dog stadig være en klar indikation, før LDA opstartes under graviditet. Hvis der indføres mere systematisk screening for præeklampsi med øget brug af LDA under graviditet, kunne det være relevant at opfordre til indberetning af bivirkninger for at øge sikkerheden for LDA-indtag under graviditet.