Behandlingen af Alzheimers sygdom

Statusartiklen om behandling af Alzheimers sygdom (AS) med immunterapi forfattet af Alexander Christian Falkentoft & Steen Gregers Hasselbalch [1] bringer en interessant og dækkende kortlægning af de hidtidige kliniske forsøg, hvis formål er at forsinke sygdomsprogression af AS. I dag er størstedelen af de kliniske forsøg baseret på en passiv form for immunterapi, hvor antistoffer injiceres i blodbanen på patienten og formodes at inhibere sygdomsprogressionen. Antistofferne er primært designet til at binde og neutralisere aflejring af amyloid-beta (Aβ), der opstår ved ændret balance mellem fjernelse af Aβ og syntese ud fra amyloid-precursor-protein, som er udtrykt i cellemembranen i den normale celle.

Et påfaldende faktum ved den passive immunterapi er, at det mekanistisk er meget vanskeligt at forstå, hvordan antistoffer, der udgøres af makromolekylet immunglobulin G med en molekylvægt på ca. 150 g/mol, kan opnå adgang til centralnervesystemet (CNS) givet tilstedeværelsen af hjernens vaskulære barriere, den såkaldte blod-hjerne-barriere. Det er påvist, at blod-hjerne-barrieren er utæt selv for store proteiner i senstadiet af AS [2]. Dette synes imidlertid ikke at være tilfældet ved tidlige stadier af AS, ej heller i studier, hvor flere musemodeller for AS er anvendt [3], og det vanskeliggør naturligvis adgangen for immunglobulinet til CNS.

Det er sandsynligt, at antistofferne passivt filtreres ind i hjernen gennem plexus choroideus, der danner blod-cerebrospinalvæske-barrieren. Dette bevirker imidlertid ikke en homogen fordeling af antistofferne i hjernen, og den manglende ensartede fordeling af antistofferne kombineret med mangel på en tilstrækkelig høj adgang til CNS på grund af blod-hjerne-barrieren er væsentlige forklaringer på den manglende terapeutiske effekt af immunterapi.

Ved at designe bifasiske antistoffer, som er targeteret til både transferrinreceptoren samt et target i hjernevævet, er det er imidlertid lykkedes at opnå adgang til hjernevævet ved passage gennem blod-hjerne-barrieren [4]. Disse antistoffer er designet således, at de ved injektion i blodbanen binder til transferrinreceptoren, der iblandt alle legemets blodkar kun udtrykkes i hjernen. Efter den specifikke binding i hjernekapillærerne undergår de bifasiske antistoffer transport gennem blod-hjerne-barrieren, og ankommet til hjernens interstitielle rum vil de bifasiske antistoffers ”anden del” bindes til Aβ eller andet molekyle, der kan undertrykke dannelsen af Aβ. Et nyligt studie udført på aber har vist signifikant reduktion i progressionen af plakdannelse ved behandling med en månedlig intravenøs dosering på 30 mg/kg af et bifasisk humaniseret antistof, der er targeteret til transferrin-receptoren og samtidig er i stand til at hæmme β-sekretase BACE1 [5].