Undtagelsesvist bringer Ugeskrift for Læger en kronik i to dele. Den handler om konsekvenserne af kortlægningen af DNA. Første del: Opfordring til vurdering af den kliniske nyttevirkning.
Brug af kortlægning af DNA i stor skala er på vej ind i det danske sundhedsvæsen. Den industrielle optimering af teknikkerne til helgenomsekventering (whole genome sequencing eller WGS) til en overkommelig pris, formentlig under 10.000 kr. pr. person, bringer os nu på tærsklen til omfattende brug af den komplette genomprofil i diagnostik, behandling og forebyggelse. Visionen i den ”genomiske revolution” er forbedring i daglig praksis af brug af allerede veletableret genetisk viden, i mulighederne for at drage nytte af kommende ny viden, i bidragene til forskning og i udvikling af ny viden om genomets rolle. Dette rejser imidlertid en række spørgsmål om nytten for den enkelte borger og patient.
Analyse af de enkelte gener har været mulig i en årrække og anvendes i klinisk genetik. For mange sjældne arvelige sygdomme er det lykkedes at spore deres oprindelse i genomet som specifikke genetiske varianter, og for nogle af dem at bruge informationen, dels i undersøgelse og behandling af patienterne med disse sygdomme, dels ved undersøgelse af slægtninge og fostre. Specifik genetisk information har også vist sig nyttig i valg af nogle behandlinger, hvor genetiske varianter er afgørende for, om kroppen reagerer gunstigt eller ugunstigt på en bestemt medicin. Det samme ser ud til at gælde de nye genetiske varianter, der opstår i udvikling af kræftceller. Rutinemæssig anvendelse af WGS vil kunne gøre brugen af den aktuelle og den kommende viden på dette område meget lettere, hurtigere og billigere end tidligere, og én gang udført vil personens WGS-resultat kunne trækkes frem igen ved en senere lejlighed, hvor der er brug for at kende til andre bestemte genetiske varianter. I snæver lægelig forstand er det uproblematisk, hvis man alene anvender WGS-resultater på veldefinerede indikationer, hvorved forstås, at evidensen for den kliniske nytte med det aktuelle sygdomsbillede er veletableret. Argumentet er så, at gevinsten er reduktioner i teknisk krævende indsats, i ventetid og i omkostninger; samlet set resurser, som forventes at kunne allokeres til andre aktiviteter, hvad selvfølgelig forudsætter den svære fastholdelse af indikationerne for WGS.
Den nye udfordring er anvendelse af genomprofilen i praktisk undersøgelse, behandling og forebyggelse af sygdomme, hvor der ikke er den samme viden om nytten af den genetiske information. For de hyppige og alvorlige, såkaldt "store" folkesygdomme, såsom fedme, diabetes, hjerte-kar-sygdomme, mange cancerformer, demens m.fl., gælder det, at der findes sjældne genetiske former, som kan kræve en specifik behandling, men for langt hovedparten er der fortsat stor usikkerhed om genomets rolle. Med de hidtidige teknikker er det lykkedes at finde mange genetiske varianter, der er statistisk forbundet med disse sygdomme, f.eks. knap 100 for diabetes og andre ca. 150 for fedme. På den anden side er det også åbenbart, at der må være mange flere varianter eller kombinationer af dem bag disse tilstande, da kun en meget beskeden andel af den kendte genetiske disposition kan forklares med de fundne varianter (missing heritability). Der er tillige store mangler i vores viden om disse varianters rolle i sygdomsudvikling og forløb, ligesom der ikke er fundet genomisk basis for at forbedre undersøgelse, behandling og forebyggelse af dem. Afgørende er det, at forbindelse mellem varianter i genomet og risikoen for disse sygdomme er meget svagere, end man ser det i klinisk genetik: Man kan godt blive ramt af sygdommene uden eller med ganske få af de genetiske varianter, og man kan undgå sygdommene, selvom man har mange af de genetiske varianter.
I den optimistiske vision ses udbredelsen af WGS-teknologien i et tæt internationalt samarbejde som vejen til at forklare og forstå forbindelsen mellem varianter i genomet og disse sygdomme og deres forløb. Jo flere, der får udført WGS, og jo tidligere i livet det gøres, jo større udbytte forventes af denne individualiserede tilgang: personalised medicine, nu ofte benævnt "præcisionsmedicin". Klinisk set er der jo ikke spor nyt i dette – det har altid været opgaven at vælge det bedste for den enkelte individuelle patient. Med genomprofilen vil differentieringen mellem patienterne blive meget finere og utvivlsomt medføre nye og mange flere opdelinger og grupperinger af de kendte diagnoser – en ny taksonomi. Man kan uden tvivl nå langt i diagnostisk og prognostisk prædiktion, hvilket er baggrunden for udtrykket præcisionsmedicin, men den rejser væsentlige spørgsmål, der må besvares, før visionerne kan indfris.
Helt afgørende er det at tage udgangspunkt i, at klinisk arbejde for den enkelte patient lige fra første konsultation beror på serier af beslutninger, der optimalt træffes på grundlag af resultaterne af tidligere beslutninger i kombination med den allerede foreliggende evidens. Det er derfor helt nødvendigt at finde ud af, hvilke af disse beslutninger det nytter at ændre med inddragelse af genomprofilen i beslutningsgrundlaget. Dette er uden tvivl langt den største udfordring i indførelse af genomprofilen i klinisk praksis. Det lyder måske umiddelbart paradoksalt at stille spørgsmål om, det – alt andet lige – er bedre at vide det ekstra, som genomprofilen vil give, end ikke at vide det. Problemet opstår af to grunde:
1) Genomprofilen vil for hvert enkelt individ i sin helhed være forskellig fra alle andres. Forudsætningen for at skabe evidens for nytten for den enkelte patient er at have studeret de fælles karakteristika for grupper af lignende patienter tidligere. Jo finere undergrupper patienterne kan opdeles i, jo færre patienter vil have de samme elementer i deres genomprofil, og jo sværere bliver det i sagens natur at skabe evidensen.
2) Den nødvendige forudsigelse af effekten af en ændring i, hvordan patienterne behandles, er i sagens natur umulig præcist at foretage på basis af eksisterende data, da der jo ikke allerede er foretaget sådanne ændringer. At forestille sig, at man kan regne ud, hvad der er bedst at gøre ud fra genomprofilen og de biologiske effekter af den, er både naivt og farligt – den slags kan kun bruges til inspiration i forskningen. Der er ingen vej uden om at kunne vise, at de ændrede beslutninger er til gavn for de grupper af patienter, for hvem disse behandlingsændringer overvejes.
For at visionerne kan indfris, må der derfor skabes evidens for, at det nytter at kende og anvende den enkeltes genomprofil, når der skal træffes beslutning om undersøgelse og behandling. Det er nødvendigt at undersøge grupper af individer og undersøge, om det samlet set går dem bedre på sædvanlige parametre – bedre lindring, hyppigere og hurtigere helbredelse, sjældnere tilbagefald og længere liv – hos hvem genomprofilen er anvendt, end hos dem, hvor den ikke er anvendt. Implicit i dette er at finde ud af, hvornår og hvordan anvendelsen af genomprofilen er optimal i serien af kliniske beslutninger. Brugen af genomprofilen skal koordineres med og måske erstatte anden information. Det samme gælder brug af genomprofilen til opportunistisk screening hos patienter, hvis aktuelle helbredsproblem ikke indicerer opslag i genomprofilen, eller til systematisk screening i forebyggende øjemed, før borgerne henvender sig som patienter, og her bliver opgaven at vise nytten af genomprofilen mangefold større.
Uanset hvor og hvordan er det bydende nødvendigt at påvise, at det samlet gavner – og ikke skader – at bruge genomprofilen til at træffe andre beslutninger, end man ellers ville have gjort.
Uanset hvor og hvordan er det bydende nødvendigt at påvise, at det samlet gavner – og ikke skader – at bruge genomprofilen til at træffe andre beslutninger, end man ellers ville have gjort. Den må og skal løses, før den fremtidige anvendelse af genomprofiler i sundhedsvæsenet kan blive meningsfuld og forsvarlig.
Anden del af kronikken bringes i næste nummer af Ugeskrift for Læger.
