Den nuværende praksis for politiske beslutninger om såvel generisk substitution (GS) som bioækvivalens mellem depotopioider bør revurderes, idet såvel effekt som bivirkninger efter indgift af opioider er følsomme for ændringer i plasmakoncentrationen.
Patienternes behov for opioider er individuelle. Klinisk anvendte doser af opioid omregnet til morphin-ækvivalenter spænder fra 10 mg til flere gram dagligt. Desuden vil man for at opnå en optimal balance mellem effekt og bivirkninger ofte skulle justere dosis på baggrund af smertedynamikken. Patienter er tit i behandling med 2-3 styrker af langtidsvirkende og 1-2 styrker af korttidsvirkende opioider.
De eksisterende godkendelser vedrørende GS af opioider efterlader det indtryk, at afgørelserne primært bygger på dokumentation for bioækvivalens i henhold til de generelle regler i EU, samt at rationalet bag godkendelserne er vanskeligt at gennemskue.
I henhold til EU-reglerne er to lægemidler bioækvivalente, hvis 90%-konfidens-intervallet for ratiotest versus reference for såvel arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) som for den maksimale plasmakoncentration (Cmax) ligger inden for 80-125%. Tiden til den maksimale plasmakoncentration (Tmax), som indirekte er et udtryk for den initiale absorptionshastighed, og den minimale plasmakoncentration (plasmakoncentrationen lige inden doseringen gentages) (Cmin), som indirekte er et udtryk for absorptionsvarigheden, ser således ikke ud til at blive inddraget i vurderingen af bioækvivalens. For lægemidler, der er formuleret med en tilsigtet kontrolleret (accelereret, forsinket, forlænget) stofafgivelse, kan dette betyde, at lægemidler, der er bioækvivalente i henhold til ovennævnte definition, ikke nødvendigvis er terapeutisk ækvivalente.
De forskellige generika er i princippet ligeværdige, dvs. at betragte som bioækvivalente, men bioækvivalens er ikke identisk med terapeutisk ækvivalens, når det drejer sig om depotpræparater, da de enkelte depotpræparater er formuleret til at afgive lægemiddelstoffet med en for præparatet unik hastighed. Det er derfor langtfra hensigtsmæssigt, at patienter vilkårligt skifter mellem de forskellige depotpræparater eller anvender dem samtidig med varierende tabletstyrker.
Hvis patienter, der er blevet behandlet med et præparat, hvor absorptionshastigheden er høj i den initiale fase, skifter til et præparat med langsom initial absorptionshastighed, vil de risikere at opleve en unødvendig episode af gennembrudssmerter. Omvendt vil patienter, der skifter til et præparat med hurtig initial hastighed og som konsekvens deraf med langsom sluthastighed, risikere at opleve unødvendige smerter i slutningen af doseringsintervallet som end of dose failure.
Begge scenarier kan give anledning til fejlmedicinering.
Konklusion
-
GS mellem depotopioidgenerika bør ikke tillades.
-
Såfremt skift mellem depotopioidgenerika tillades, bør det kun finde sted under lægeopsyn og tæt monitorering, og selv her bør gentagne skift ikke finde sted.
-
Besparelserne, der opnås ved substitution, kan tabes ved øgede udgifter til ekstra lægebesøg eller -kontakter og evt. hospitalsindlæggelser.
Interessekonflikter: Lona L. Christrup har været rådgiver/konsulent for norpharma a/s, Nycomed og Janssen-Cilag A/S og har modtaget økonomisk støtte fra norpharma og Nycomed til forskningsprojekter. Niels-Henrik Jensen har været rådgiver og/eller underviser for Janssen-Cilag A/S, norpharma a/s, Nycomed og Pfizer Danmark. Torsten Jonsson har været rådgiver og/eller underviser for, norpharma a/s, Pfizer Danmark, Janssen-Cilag A/S og Nycomed. Henning G. Kristensen har i de seneste par år medvirket som uafhængig ekspert i retssager vedrørende gyldighed og krænkelse af patenter på orale depotformuleringer (oxycodon) og transdermale delivery-systemer (fentanyl).
Svar:
♠ Overlæge Steffen Thirstrup, Afdeling for Lægemiddelgodkendelse, Lægemiddelstyrelsen. E-mail: STH@dkma.dk. Sektionsleder Deirdre Mannion, Afdeling for Lægemiddelgodkendelse, Lægemiddelstyrelsen
Christrup et al fremfører en række teoretiske synspunkter som kritik af den gældende europæiske praksis for godkendelse af generika samt den efterfølgende nationale beslutning om mærkning med henblik på generisk substitution. Forfatternes fokus er særligt på depotformuleringer af opioider, hvor eksempelvis forskelle i rate of bioavailablity mellem to produkter kan have kliniske konsekvenser ved præparatskift. Godkendelse af generika ved påvisning af bioækvivalens sker i hele EU med reference til Note for Guidance on the Investigation of Bioavailablilty and Bioequivalence udgivet af den videnskabelig komite for lægemidler til mennesker (CHMP) ved det Fælles Europæiske Lægemiddelagentur (EMEA) [1]. Guidelinen er under revision [2]. For depotpræparater gælder også Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms [3].
Som det korrekt anføres af Christrup et al, er AUC og Cmax de primære parametre for bedømmelse af bioækvivalens for immediate release-produkter, men guidelinen anfører tillige, at andre farmakokinetiske parametre kan indgå i vurderingen, hvis det vurderes at være af betydning for lægemidlets effekt og sikkerhed. Disse kan eksempelvis omfatte Tmax, mean residence time eller for studier i steady-state: AUC i dosisintervallet, Cmax og Cmin. Vurdering af disse sekundære parametre bør finde sted på samme måde som vurderingen af AUC og Cmax, og acceptgrænserne for påvisning af bioækvivalens er som gengivet af Christrup et al. For depottabletter er bioækvivalens altid bedømt ud fra AUC, Cmax og Cmin som primære parametre, og Tmax, fluktuation og swing er typisk monitoreret som sekundære parametre. Generika, som ikke opfylder kravene i ovennævnte guidelines, vil ikke opnå en markedsføringstilladelse - hverken i Danmark eller et hvilket som helst andet EU-land.
Efter udstedelse af markedsføringstilladelse foretager Lægemiddelstyrelsen en individuel vurdering af den forelagte dokumentation for bioækvivalens over for brand leader forud for stillingtagen til mærkning med henblik på generisk substitution. I modsætning til bioækvivalensguidelinen vil der i denne vurdering blive lagt lige så stor vægt på vurderingen af AUC og Cmax som på andre relevante farmakokinetiske parametre (eksempelvis Tmax og Cmax/Cmin) for at sikre så stor overensstemmelse i plasmakoncentrationsprofilen mellem enkeltgenerikum og brand leader som muligt.
Det er derfor Lægemiddelstyrelsens opfattelse, at påvisning af bioækvivalens under hensyntagen til forskelle i eksempelvis bioavailability som udgangspunkt skal sikre, at det store flertal af patienter frit vil kunne skifte mellem forskellige generiske versioner af samme præparat, da plasmako ncentrationtidsprofilen vil være den sammen inden for de anførte sikkerhedsgrænser.
De generiske produkter mærkes gruppevis med reference til det originale produkt, hvortil der er påvist bioækvivalens. Det betyder, at patienten altid får udleveret det billigste bioækvivalente præparat inden for samme substitutionsgruppe, medmindre lægen har påtegnet recepten. Skulle enkelte patienter opleve uacceptable kliniske forskelle ved skift mellem præparaterne, bør lægen påtegne recepten »Ej substitution« og samtidig søge Lægemiddelstyrelsen om evt. forhøjet tilskud.
