Genomisk medicin er ikke den hellige gral, men det kommer til at fylde meget i fremtiden

Det er kun atten år siden, at det første humane genom blev sekventeret. Det startede en bølge af høje forventninger om, at vi nu kunne udvikle den ultimative behandling, og efterfølgende en rutsjebanetur med justering af forventninger, der efterlod mange i tvivl om, hvorvidt vi nu havde fundet den hellige gral.

I dag ved vi, at frugterne ikke hænger så lavt som håbet, men også at der ikke længere er tvivl om, at fremtidens medicin i stort omfang vil inkludere genomanalyser og kunstig intelligens. Nærliggende sammenligninger er overgangen fra analoge til digitale kameraer og udviklingen af smartphones, hvor de nye teknologier sejrede stort. Det er noget, man skal være bevidst om i alle specialer, og vi skal have patienterne med.

Da det første genom blev sekventeret i 2001 var prisen 100 mio. USD, og de computere, der skulle behandle den type store data, var ikke ordentligt udviklet. I dag er prisen for et sekventeret genom under 1.000 USD, og den tilhørende computerkraft og videnskab er veludviklet. Denne udvikling har været drivkraften i mange landes satsning på personlig medicin-programmer med fokus på helgenomanalyser. Vejen hen mod dette har dog været bumpet og præget af store skuffelser.

Overvægt af forkerte publikationer

Den første stribe af skuffelser kom som en følge af publikationsbias. Der blev lavet hypotesedrevne genanalyser med striber af enkeltnukleotidpolymorfier (SNPs). Disse blev gladeligt publiceret uden fornøden opmærksomhed på, om alle både positive og negative fund blev publiceret og diskuteret. Resultatet var en overvægt af publikationer, der ganske simpelt var forkerte. Da man begyndte at lave de såkaldte helgenomassociationsstudier (GWAS), kunne konklusionerne ikke bekræftes.

Med GWAS kunne man med genetiske markører placeret strategisk ud over genomet systematisk lede efter sygdomsassocierede områder i hele genomet på en gang. Ofte var de svar, man fandt, slet ikke de samme, som de tidligere hypotesedrevne analyser havde foreslået. GWAS-analyserne var i første omgang præget af enorm optimisme, men skuffelsen bredte sig, fordi den forklarede arvelighed i disse analyser var langt mindre end den forventede arvelighed ud fra tvillingestudier. Så, når personlig medicin med genomanalyser nu udråbes som det nye sort, er der mange, der er skeptiske.

Gennembrud med enkeltgensygdomme

Der er dog al mulig grund til alligevel at satse på genomanalyser og personlig medicin, idet det utvivlsomt er en udvikling, der vil præge vores sundhedsvæsen fremover. Det første og lettest forståelige område, hvor genomisk medicin får stor betydning, er i enkeltgensygdommene. Her er det nu økonomisk og teknisk muligt at helgenomsekventere alle, hvor man har mistanke om medfødte sygdomme. Med bioinformatiske værktøjer og større genetiske referencematerialer, der til stadighed bliver bedre, stiger andelen af patienter, der kan få en forklaring på deres sygdom. I visse tilfælde kan der også tilbydes behandling, og ved alvorlige sygdomme naturligvis genetisk rådgivning, eventuelt kombineret med prænatal diagnostik. Et andet område med et stort direkte potentiale er cancer, hvor man med genomanalyser kan lede efter de drivende mutationer og mulige behandlinger.

Baggrunden for, at de første GWAS-analyser var skuffende og derfor ikke har fundet stor klinisk anvendelse, var, at de pga. økonomien var grovkornede og foretaget med moderate populationer. Nu er det muligt at have flere SNPs på hver genchip og samtidig bruge store sekventerede referencematerialer til at imputere sig frem til mange af de genetiske variationer, der ikke er direkte repræsenterede på chippen. Det betyder, at hvor man med de første GWAS-analyser kun kunne identificere SNPs, der forekom i flere procent af befolkningen, kan man i dag undersøge SNPs med en hyppighed ned på en promille.

Med mere fintmaskede net og større studier bliver det derfor nu muligt at identificere langt flere gener, hver med en lille effekt på sygdomsrisiko. På nuværende tidspunkt har vi oftest ikke viden om, hvordan de forskellige genvarianter interagerer, og udregner derfor i mangel af bedre såkaldte polygene risikoscorer, dvs. at man lægger en række geners lille effekt sammen for at få et udtryk for en persons samlede genetiske risiko.

En ny forståelse af næsten alle sygdomme

Hvordan disse til stadighed bedre genetiske risikoscorer skal anvendes i klinikken er et område under udforskning. Kombineret med andre prædiktionsmarkører giver de dog mulighed for at tilpasse den enkeltes behandling til den konkrete risiko. Det er dog et område, der vil kræve betydelig forskning, idet bedre prædiktion jo ikke per natur også leder til bedre behandling. De næste års udfordring vil derfor ligge i at integrere genomiske data med andre data for bedre at kunne forudsige sygdomsforløb og behandlingsresultater.

Det vil kræve anvendelse af computerbaserede prædiktionsalgoritmer i kliniske forsøg, hvor man afprøver effekten af den individualiserede diagnostik på effekten af behandling. Med personlig medicin kommer vi til at redefinere vores forståelse af næsten alle sygdomme, og hvis den forbedrede forståelse af sygdommens årsag hos den enkelte skal komme patienterne til gavn, skal betydningen for valg af den rette behandling også testes i nye forsøg.

Et unikt dansk udgangspunkt

Den nylige finansiering af et nationalt program for personlig medicin giver et unikt dansk udgangspunkt for at udnytte disse nye teknologiske muligheder. Der er dog flere forudsætninger for at opnå en samlet succes. Først og fremmest må man samtidig satse på den grundforskning, der kan bruges til at udvikle beslutningsalgoritmer i personlig medicin, og på den anvendte forskning i betydningen af disse algoritmer for valg af behandling. Det kræver både udnyttelse af historiske prøver indsamlet i studier og biobanker kombineret med øvrige sundhedsdata og fremadrettet validering af betydningen for behandling. Sekundært kræver det investeringer i de kliniske forsøg, der skal implementere personlig medicin, og endelig kræver det uddannelse og information af både sundhedspersonale og befolkning.

I Danmark har klinisk genetik historisk været det speciale, hvor man har anvendt og rådgivet om genanalyser. Med den forventede udvikling må man satse bredt og sikre uddannelse af læger i alle specialer i genetik i daglig medicin, idet vi må forvente, at genomanalyser vil spille en central rolle i fremtidens kliniske beslutningstagen. Tilsvarende er der brug for en løbende debat med befolkningen om både de muligheder og de udfordringer, som moderne genetik giver.

En høj grad af delt beslutningstagen

Har vi brug for at kende vores risici i alle tilfælde, eller gør vi klogere i at nøjes med at kende de risici, hvor der er mulighed for behandling og/eller forebyggelse? Vi må også forholde os til, at den genetiske viden, vi selv søger, kan have vigtig betydning for vores familie. Som læger og sundhedssystem må vi samtidig forholde os til, at personlig medicin bør indeholde en høj grad af delt beslutningstagen. Så mens vi i forskningen har travlt med at forudsige og forstå sygdomme, må vi i den kliniske beslutningstagen have et stærkt fokus på den enkelte patients behov og præferencer.

Samlet set er der ikke tvivl om, at fremtidens medicin vil inkludere genomanalyser og kunstig intelligens i langt højere grad, end vi hidtil har kendt. Det danske program for personlig medicin faciliterer en koordineret stærk og sikker udvikling på området. For at gøre det til en samlet succes må vi fortsat satse på forskning og implementering, vi må understøtte undervisning og information, og sidst men ikke mindst må vi blive gode til at inkludere patienterne i de konkrete valg. À