Hvordan får vi evidens for nytten af genomisk medicin for patienten?

For en beskeden pris er det nu muligt at kortlægge hele eller dele af den enkelte patients genom, hvilket giver nye muligheder for at finde betydningen af individuelle variationer i genomet for udviklingen af den enkelte patients sygdom og dermed måske for bedre diagnostik og behandling [1]. Forventningerne til denne nye »præcisionsmedicin« er høje, specielt under mantraet »one size does not fit all«, der forventes at gøre lægegerningen til »personlig medicin« [2]). Nogle landvindinger er allerede i hus, diagnostisk [3] og farmakogenetisk [1, 4], og de giver grund til at håbe på mere.

Vi skal ikke tage evidensen som en selvfølge

En grundlæggende udfordring, som oftest kun berøres perifert både i den danske og den internationale debat – som om var det selvfølgeligt, er, hvordan vi skaber evidensen for at gøre noget andet for patienten med udgangspunkt i den tilføjede genomiske information, end man hidtil har ment, var det bedste at gøre for netop denne patient. Hvis der ikke er evidens for en samlet set gavnlig virkning for patienten og eventuelt for samfundet af at bruge informationen, falder alle andre forhold om praktisk klinisk anvendelse af genomisk information bort.

Udgangspunktet for evidensskabelsen må være lægens indsats for patienten, hvilket primært består i så godt som muligt at forbedre den konkrete patients aktuelle prognose på både kort og lang sigt via diagnosen og afledte valg af behandling (der kan være ingen behandling). Denne etiske fordring i lægegerningen indebærer, at den jo altid har tilstræbt at være så præcis og dermed så personlig som muligt – på de givne vilkår.

Uanset fremskridtene i forståelsen af biologien og dens genetiske grundlag hos raske og syge efterlades vi ofte med uvidenhed eller usikkerhed om den enkelte patients prognose og om, hvordan vi kan forbedre den, også selvom der er udsigt til en hastigt forbedret indsigt med de nye muligheder i genomisk medicin. Vi kan få nye ideer om, hvad der måske vil hjælpe, men ikke evidens for at det faktisk hjælper, og vi er alt for ofte blevet overrasket over, at det går anderledes end forventet ud fra biologien, fordi noget helt andet, som indtil da var ukendt, var på færde.

Ny teknologi rejser ældgammel problemstilling

Johannes Fibiger tog for 120 år siden som den første i verden konsekvensen af, at han ikke kunne bestemme, hvilken af de mulige alternative behandlinger, der forbedrede hans patienters prognose bedst (behandling med eller uden antiserum af svært angrebne patienter med difteritis) ud fra de enkelte patienters forløb [5]. Han så, at de patienter, der fik behandlingen, ikke var sammenlignelige med dem, der ikke fik den, idet behandlingen ofte blev givet ud fra en vurdering af patientens tilstand og dermed prognose, der medfører såkaldt confounding by indication – akilleshælen i alle forsøg på at evaluere behandlinger uden adækvate sammenligninger. I stedet gennemførte han en vurdering af virkningerne af de respektive behandlinger hos sammenlignelige grupper af patienter ved en tilfældig fordeling af behandlingerne mellem patienterne og fik hermed klar evidens for valget af behandling (det gik dem, der fik antiserum, meget bedre). Den bedst mulige sammenlignelighed med hensyn til de ukendte forhold af betydning for prognosen var og er fortsat at randomisere patienterne til de respektive behandlinger i forventning om, at den helt tilfældige fordeling af patienterne mellem de to behandlinger med tilstrækkeligt mange patienter i hver gruppe ville gøre grupperne som helhed sammenlignelige.

Ofte er det oplagt, at der er meget store forskelle mellem patienterne i behandlingernes virkning, både som følge af tilfældigheder og mulige reelle forskelle. Udfordringen er, at det ikke er muligt at se, om de gennemsnitlige behandlingsforskelle i prognosen for hele gruppen gælder for alle eller kun for nogle, og om nogle måtte have ingen eller endda modsatrettede effekter. Det kan være misledende at se på, om de enkelte patienter får det bedre eller ej, eller forværres, da man ikke kan vide, hvad der ville være sket for netop dem, hvis de havde fået den anden behandling.

Jo mere personalisering, jo sværere at få statistisk styrke

I forsøg på at identificere de forskellige grupper af patienter med forskellig effekt af behandlingen udføres analyser, hvor patienter med bestemte karakteristika sammenlignes i undergrupper, idet det antages, at randomiseringen også inden for sådanne undergrupper fortsat bedst muligt har sikret sammenligneligheden af patienterne. Dette vil i princippet kunne give evidens for, at patienter, der er forskellige i de pågældende karakteristika, bør behandles forskelligt.

Det er afgørende vigtigt at skelne mellem patientkarakteristika, der har indflydelse på prognosen for en given behandling, og karakteristika, der giver anledning til forskellige ændringer af prognosen med forskellige behandlinger. Kun de sidste kan vejlede os om, hvorvidt den aktuelle patient med sine bestemte karakteristika bedst behandles med den ene eller den anden behandling. Det er en stor videnskabelig udfordring at finde disse karakteristika, uanset om man søger efter dem på basis af biologiske mekanismer eller ved rent datadrevne eksplorative analyser. Det er en helt anden og meget vanskeligere opgave end præcisering af diagnosen og dermed prognosen med genomisk information.

De fleste randomiserede trials er eller bør være gennemført således, at de er store nok til at have statistisk styrke til at påvise en eventuel klinisk relevant forskel i behandlingsresultaterne mellem grupperne, men heller ikke større end det. Det indebærer, at de meget hurtigt udtømmes for statistisk styrke, hvis patientgrupperne opdeles i mindre undergrupper med det formål at finde forskellige effekter af behandlingen, således at tilfældige forskelle kommer til at dominere. Dette problem bliver større, jo flere og dermed jo mindre undergrupper, der arbejdes med.

Mængden af information vokser, men kan vi stole på »big data«?

En kompensatorisk bevaring af en vis statistiske styrke opnås, hvis de karakteristika, som bruges til inddeling i undergrupperne, også indebærer en mere præcis prognosebestemmelse, hvad den genomiske information måske kan hjælpe med, men det afhænger af de konkrete forhold, om det kan kompensere for tabet i styrke. En anden mulighed for kompensation er at sammenlægge eller metaanalysere samme undergrupper fra flere trials, hvilket kræver ens undergrupper.

I fremtiden vil den nu tilgængelige genomiske information blive suppleret med megen anden information fra mange kilder, inklusive andre typer –omics-data, om den enkelte patient [2, 4]. Med anvendelse af den hastigt udviklende computerteknologi til integreret analyse af disse såkaldte big data er det i stadigt hurtigere tempo muligt at nå frem til en karakteristik af den enkelte patient, hvilket i princippet muliggør en hidtil uset præcis diagnose og prognose.

Men at finde de karakteristika hos patienterne, der viser, om det er den ene eller den anden behandling i dette »big data-univers«, der vil give den bedste prognose, er en opgave af meget større dimensioner. Den vanskeliggøres yderligere af den utvivlsomme mangel på sammenlignelige patienter, som har fået de alternative nye eller uberettiget forladte behandlinger. Man kan måske i fremtiden søge de relevante sammenligninger i en form for computersky af data fra millioner af patienter, men det vil indebære en stor risiko for nye vanskeligheder, der beror på, at valg af de alternative behandlinger hos de enkelte patienter, hvis det er sket, meget vel kan være sket ud fra forhold med indflydelse på prognosen, som måske ikke fanges af de tilgængelige big data. Trials kritiseres ofte for at give for snævert anvendelige resultater [4], men således at gå uden for trials gør blot udfordringerne endnu større.

Håbet er, at den fortsatte udvikling af genomisk medicin med tilknyttede big data ledsages af massiv investering i at finde veje til at skabe den troværdige evidens, der berettiger brug i klinisk praksis til nytte for den enkelte patient, helt i Fibigers ånd. Det savnes! À

Postdoc Andreas Rieckmann takkes for gode diskussioner og hjælp.