Skip to main content
Kronik

Ingen evidens for befolkningsbaseret screening for type 2-diabetes

Professor Niels de Fine Olivarius, Forskningsenheden for Almen Praksis og Afdeling for Almen Medicin, Institut for Folkesundhedsvidenskab, Københavns Universitet. E-mail: olivarius@sund.ku.dk

24. aug. 2012
9 min.

Interessekonflikter: ingen

I en kronik i Jyllands-Posten den 5. juni i år foreslår Torsten Lauritzen (TL) og Knut Borch-Johnsen (KBJ) »tidlig opsporing af diabetes og efterfølgende intensiv behandling i almen praksis« for at »sikre, at disse [uopdagede] diabetikere ikke lades i stikken« [1]. Ifølge kronikkens indledende redaktionelle tekst, foreslår de »på basis af forskning screening af alle over 40 år«.

I de fleste lande i verden er der enighed om, at der ikke er forskningsmæssigt belæg for at gennemføre populationsbaseret screening for diabetes. De danske kliniske vejledninger for diabetes anbefaler således case-finding blandt personer, som er i særlig høj risiko for at udvikle diabetes. Af kronikken i JP fremgår det, at kronikørernes forslag bygger på to artikler fra ADDITION (Anglo-Danish-Dutch Study of intensive treatment in people with screen detected diabetes in primary care). Deres udlægning af dette projekts resultater er imidlertid ny og overraskende.

Andre resultater

Den første artikel er ADDITIONs hovedartikel [2], men ADDITION »is not a trial of screening for diabetes«, som forfatterne selv skriver [3]. ADDITION undersøgte derimod effekten af fem års tidligt indsættende intensiv multifaktoriel behandling af patienter med type 2-diabetes, fundet ved screening. Hovedresultatet opsummeres således i Lancet: »An intervention to promote early intensive management of patients with type 2 diabetes was associated with a small, non-significant reduction in the incidence of cardiovascular events and death« og »the extent to which the complications of diabetes can be reduced by earlier detection and treatment remains uncertain« [2]. I Lancet forklares dette negative fund på samme måde som i Jyllandsposten: »Den overraskende høje behandlingskvalitet i gruppen, som modtog rutinebehandling, vanskeliggjorde påvisning af en overbevisende nedsat sygelighed og dødelighed i den intensivt behandlede gruppe. Undersøgelsen kunne således ikke levere det klare svar om sygelighed og dødelighed, som sundhedsmyndighederne har brug for, når de skal træffe sundhedspolitiske beslutninger«... om, hvorvidt patienter med nyscreenet type 2-diabetes skal behandles intensivt. ADDITIONs hovedresultat vil imidlertid indgå i fremtidige metaanalyser og Cochranereviews, som måske vil bringe os nærmere en afklaring af spørgsmålet. I ADDITIONs tilfælde kan resultatet imidlertid også tolkes positivt: Vi har i Danmark efterhånden opnået så høj kvalitet af diabetesbehandlingen i almen praksis, at vi rent faktisk ikke får nogen tydelig gevinst for nyscreenede diabetespatienter ud af at lægge et intensivt behandlingsregime oveni. Under alle omstændigheder støtter disse resultater ikke populationsbaseret screening for type 2-diabetes.

Den anden artikel, som kronikørerne støtter sig til, omhandler kun den danske del af ADDITION og er på vej til at blive publiceret i tidsskriftet Primary Care Diabetes [4]. Denne artikel er også omtalt, i øvrigt som det eneste forskerbidrag, i referatet af European Diabetes Leadership Forum Copenhagen, en stor og vigtig konference arrangeret af Diabetesforeningen og OECD i april i år [5]. Journalisten konkluderer, at »ny dansk forskning fremlagt på EDLF viser, at tidlig og konsekvent medicinsk behandling kan halvere dødeligheden for type 2-diabetikere«, og formanden for International Diabetes Federation, Sir Michael Hirst, citeres for at sige, at det er breaking news. I JP-kronikken skriver TL og KBJ, at »samlet set har dette dansk-engelsk-hollandske studie vist, at det er muligt at fjerne den betydelige overdødelighed, der normalt er forbundet med diabetes«.

Overfortolkning

Denne konklusion er imidlertid en overfortolkning af post hoc-analyser fra det randomiserede forsøg; analyser, som man ifølge god videnskabelig praksis i forvejen kun kan konkludere ud fra med mange forbehold: I Primary Care Diabetes påviser forfatterne, heriblandt TL og KBJ, en sammenhæng imellem høj HbA1c på diabetesdiagnosetidspunktet og høj generel dødelighed de næste syv år hos personer med normal glukosetolerans, hvilket er forventet. Men de fandt overraskende nok også en sammenhæng imellem lav HbA1c og høj dødelighed hos de patienter, som fik konstateret type 2-diabetes ved screeningen. Dette i høj grad uventede fund forklarer de i artiklen således: »One likely explanation for this finding would be that early detection of diabetes by screening combined with intensive treatment near-normalize mortality in patients with diabetes«. Altså: Den sammenhæng, som man normalt forventer imellem høj HbA1c og høj efterfølgende dødelighed er ved hjælp af en »strong treatment effect« af den intensive intervention (også i kontrolgruppen, for de to grupper analyseres sammen i denne artikel) blevet vendt på hovedet. De finder støtte til denne ufysiologiske hypotese i, at patienter med høj HbA1c på diagnosetidspunktet senere får udskrevet mere glukosesænkende medicin, men det er vel helt som forventet, og der er tale om en logisk ringslutning. Blandt de mange alternative udlægninger skal her blot nævnes dem, som relaterer til to problemkomplekser:

1) HbA1c indgik i ADDITIONs trinvise screeningsalgoritme, når personer blev siet fra, før den endelige blodglukosetest blev udført. Projektpatienterne er således diagnosticeret på basis af glukoseværdier, men selekteret i forhold til høj HbA1c, og desuden lykkedes det kun at finde en ud af fem personer med diabetes i den undersøgte befolkning. Den inverse sammenhæng imellem HbA1c og død kan således være en screenings- og selektionseffekt snarere end en behandlingseffekt. Efter at have fundet denne omvendte sammenhæng kunne forfatterne have kigget sig om efter andre risikomarkører for hjerte-kar-sygdom hos projektpatienterne, f.eks. mikroalbuminuri, blodtryk og lipider. Det er da også tankevækkende at se hele denne forklaringsmodel om den intensive behandlings store virkning blive udfoldet, uden at resultaterne opdeles på interventions- og kontrolgruppe. Da der i den danske del af ADDITION uplanlagt blev inkluderet næsten 50% flere patienter i interventionsgruppen end i kontrolgruppen, efterspørges en testning af hypotesen i de tre andre kohorter i ADDITION-Europe [2].

2) Forfatterne har valgt generel dødelighed som succeskriterium, men i ADDITION var det primære effektmål first cardiovascular event. Imidlertid kan formentlig kun ca. 30% af de 99 dødsfald blandt diabetespatienterne henføres til hjerte-kar-sygdom, og ca. 50% dør af cancer [2]. Det sidstnævnte kan også være med til at forklare den inverse sammenhæng, da HbA1c's rolle som risikomarkør for cancer ikke er entydig. Endelig er der i den danske del af ADDITION en statistisk ikkesignifikant overdødelighed i interventionsgruppen i forhold til kontrolgruppen for både generel dødelighed (1,15 (0,80-1,66); hazard ratio (95% konfidens-interval)) og død af hjerte-kar-sygdom (1,46 (0,69-3,12)). Selv om den ubalancerede inklusion i forsøgets to arme tages i betragtning, hænger det dårligt sammen med, at »det er muligt at fjerne den betydelige overdødelighed, der normalt er forbundet med diabetes«.

Debat f ra fagtidsskrift

Vi ved fra Steno-2 Study, at den intensive behandlingsalgoritme, som blev afprøvet i ADDITION, har stor og positiv effekt på patienter, som har langvarig type 2-diabetes og mikroalbuminuri, og som behandles på et diabetesambulatorium. Disse patienter ser virkelig ud til at have gavn af intensiv multifarmakologisk behandling. Der er ingen logik i, at det samme gælder for personer med nyopdaget diabetes, og der er da heller ikke p.t. forskningsmæssig evidens for at indføre befolkningsbaseret screening for diabetes med efterfølgende intensiv behandling i Danmark. Hvis befolkning, politikere, embedsmænd og vi, TL's og KBJ's kolleger, skal overbevises om det modsatte, må den argumentation fremlægges og diskuteres fordomsfrit i fagtidsskrifter, ikke kun ved møder og i dagspressen.

  1. Lauritzen T, Borch-Johnsen K. Screening for diabetes (kronik). Jyllands-Posten, 5. juni 2012. http://jyllands-posten.dk/opinion/kronik/article4711009.ece

  2. 2. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ et al. Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet 2011; 378:156-67

  3. 3. Griffin SJ, Davies MJ, Rutten EHMR et al. Authors' reply to: Yudkin JS, Montori VM, Lipska KJ et al. ADDITION-Europe and the case for diabetes screening. Lancet 2012; 379:313-4.

  4. 4. Lauritzen T, Sandbaek A, Carlsen AH et al. All-cause mortality and pharmacological treatment intensity following a high risk screening program for diabetes. A 6.6 year follow-up of the ADDITION study, Denmark. Prim Care Diabetes 2012;15. maj (Epub ahead of print).

  5. 5. Korsbæk M. Medicin kan halvere dødelighed. European Diabetes Leadership Forum. Diabetesforeningen. http://www.diabetes.dk/emag/diabetes/EDLF_maj_2012/index.html#/1/

    >Svar:

    Praktiserende læge, professor, dr. med. Torsten Lauritzen, Aarhus Universitet. E-mail: TL@ALM.AU.DK

    Professor, dr.med. Knut Borch-Jensen, Syddansk Universitet, Odense.

    Interessekonflikter: Torsten Lauritzen: Ca. 85% af omkostningerne til gennemførelse af ADDITION-studiet er bevilget fra offentlige midler. Ca. 15% er bevilget uden betingelser af følgende firmaer: Novo Nordisk AS, Novo Nordisk Scandinavia AB, ASTRA Denmark, Pfizer Denmark, GlaxoSmithKline Pharma Denmark, SERVIER Denmark A/S and HemoCue Denmark A/S. Torsten Lauritzen igennem de seneste tre år undervist praktiserende læger i regi af Novo Nordisk 2-3 gange årligt. Torsten Lauritzen har aktier i Novo Nordisk. Knut Borch-Johnsen har indtil slutningen af 2010 været direktør af Steno Diabetes Center, som ejes af Novo Nordisk. Knut Borch-Johnsen har aktier i Novo Nordisk.

    I sin kommentar til vor kronik i Jyllands-Posten den 5. juni anfægter Niels de Fine Olivarius (NdFO) såvel vor adkomst til at diskutere problemstillingen omkring screening for diabetes i bredere medier som vor faglige og videnskabelige tolkning af vore resultater.

    Hvorvidt de fremtidige screeningsprogrammer i Danmark også skal omfatte diabetes, er et centralt sundhedspolitisk spørgsmål, hvor en beslutning skal træffes på basis af den samlede faglige viden kombineret med relevante samfundsøkonomiske og sundhedspolitiske prioriteringer. Debatten må derfor føres i et bredere forum end det rent specialefaglige. Derfor vor kronik og derfor vor afsluttende anbefaling om »hurtigst muligt at gennemføre en sundhedsfaglig, sundhedsøkonomisk og sundhedspolitisk debat og proces, som skal sikre, at ingen patienter med diabetes unødigt lades i stikken uden effektiv behandling«. Det er os dog magtpåliggende at påpege, at kronikken først blev skrevet, efter at samtlige resultater havde været videnskabeligt publiceret og derfor har undergået omhyggeligt, videnskabeligt peer review, ligesom resultaterne har været forelagt ved såvel nationale som internationale konferencer til diskussion og kommentar.

    Med hensyn til den faglige og indholdsmæssige kritik af vore studier er vi åbenlyst uenig med NdFO i tolkningen af studierne. Denne faglige uenighed har vi senest kommenteret skriftligt i det pågældende faglige tidsskrift. NdFN fremfører to centrale punkter som mulige alternative forklaringer af vores resultater, at HbA1c indgik i screeningsalgoritmen, og at lav HbA1c ved diagnosetidspunktet kunne være tegn på anden, avanceret sygdom. HbA1c indgik i screeningsalgoritmen sammen med glukosemåling for at sikre en høj sensitivitet i screeningsprocessen. Hvordan dette skulle føre til, at vi efterfølgende finder en invers korrelation mellem HbA1c ved baseline og dødelighed, savner vi en god forklaring på. At lav HbA1c kan være til stede ved avanceret sygdom, er vi enig i, men avanceret cancer- og hjerte-kredsløbs-sygdom med markant nedsat restlevetid var et eksklusionskriterium i ADDITION-studiet, og yderligere har vi - som det fremgår af artiklerne - justeret for relevante, konkurrerende risikofaktorer for tidlig død inklusive kardiovaskulære risikofaktorer samt tidligere hjerte-kar-sygdom og tidligere cancersygdom.

    Samlet har vi gennem ADDITION-studiet vist, at dødeligheden - både af hjerte-kredsløbs-sygdom og totaldødeligheden - er markant lavere i ADDITION-populationen, end det, vi burde forvente ud fra data fra Det Nationale Diabetesregister [1]. Vi er derfor uændret af den opfattelse, at der nu er meget, der taler for, at tidlig opsporing af diabetes og efterfølgende intensiv behandling i almen praksis vil gavne de screenede og samfundet. Komplikationer kan med stor sandsynlighed forebygges, ligesom levetiden i vid udstrækning synes at normaliseres. Sundhedsøkonomisk er screening for diabetes langt billigere og lettere at gennemføre end f.eks. cancerscreening. Samtidig er der intet der tyder på, at vi i en overskuelig fremtid vil få yderligere, afgørende ny viden på området. Vi mener derfor fortsat, at der er behov for hurtigst muligt at gennemføre en sundhedsfaglig, sundhedsøkonomisk og sundhedspolitisk debat og proces, som skal sikre en effektiv behandling til flertallet af de 150.000-200.000 mennesker, som går rundt med uerkendt diabetes. I denne proces håber vi, at såvel de sundhedsfaglige miljøer som Sundhedsstyrelsen, Danske Regioner og Kommunernes Landsforening vil være aktive partnere i processen.

    1. Carstensen B, Kristensen JK, Ottosen P et al. The Danish National Diabetes Register: trends in incidence, prevalence and mortality. Diabetologia 2008;51:2187-96.