Lovforslaget om kliniske forsøg viger uden om de allerstørste problemer

Interessekonflikt: Peter C. Gøtzsche bidrager til Cochrane-samarbejdet, som har udgivet over 4.000 systematiske reviews.

D e videnskabsetiske komiteer skal påse, at risici er forsvarlige, og at den forventede gevinst berettiger projektet (§ 23), og ifølge Helsinkideklarationen må man f.eks. ikke udføre forsøg, hvor der gives placebo i stedet for medicin, som man ved virker. Det er umuligt for komiteen at sikre sig, at disse krav er opfyldt, medmindre den kræver, at ansøgeren henviser til et systematisk review af tidligere forsøg og desuden har søgt efter relevante forsøg publiceret efter den litteratursøgning, der indgik i review'et.

I Storbritannien har National Institute for Health Research et sådant krav [1], og det danske komitesystem indførte det i 1997 [2, 3]. Det er meget uheldigt, at kravet forsvandt, da loven blev revideret. Informationen til patienterne bør også henvise til et sådant review, idet de ikke kan tage stilling til forsøget uden denne information [4], som bør opdateres løbende, fordi ny viden kan gøre forsøgets fortsættelse uetisk.

Der er adskillige eksempler på uetisk forskning, hvor en gruppe har fået placebo, selvom et systematisk review ville have vist, at den behandling, man undersøger, kan være livreddende, f.eks. antibiotikaprofylakse ved tarmkirurgi [5], trombolyse ved blodprop i hjertet [6] og aprotinin ved perioperativ blødning [7]. Der gennemføres også i øjeblikket forsøg i Danmark, hvor nogle får placebo, selvom det allerede er påvist, at de undersøgte behandlinger er effektive.

Mange forskere undlader at gøre opmærksom på, at der allerede findes mange randomiserede forsøg med den behandling, de beder om tilladelse til at undersøge. I de publicerede forsøg om aprotinin blev der f.eks. kun citeret 20% af tidligere forsøg, og kun 15% af artiklerne citerede det største forsøg, der var 28 gange større end den mediane størrelse [7]. Et studie fra 2011 af 1.523 forsøg viste, at færre end 25% af de foregående forsøg var citeret, hvilket også var færre end 25% af patienterne [8].

Overflødig forskning?

Dette må betyde, at langt de fleste relevante forsøg er udeladt fra forsøgsprotokollerne. Hvis de havde været nævnt, og man alligevel kunne berettige det nye forsøg, ville der jo ikke være nogen grund til at udelade dem i den publicerede artikel.

Der er således meget få forsøgsprotokoller, hvor man har sikret sig, at den påtænkte forskning ikke er overflødig og dermed uetisk. Det gør det bydende nødvendigt, at loven stiller krav om, at der foreligger et systematisk review.

§ 25 i lovforslaget er også interessant, idet komiteen skal påse, at forsøgspersonen kan få yderligere oplysninger om projektet, og at der sker offentliggørelse af såvel negative inkonklusive som positive forsøgsresultater så hurtigt som muligt.

Det må præciseres, at forsøgspersonen har ret til at få udleveret en kopi af forsøgsprotokollen, inklusive evt. separate aftaler, f.eks. om publikationsrettigheder og forskernes adgang til data. Forsøgspersonen må også have ret til at få udleveret alle resultaterne og anonymiserede rådata. Det er ikke noget problem, idet patienter sædvanligvis kun er opført som numre; i modsat fald kan det let arrangeres. Den Europæiske Ombudsmand har samme opfattelse, og vi har netop fra Det Europæiske Lægemiddelagentur modtaget detaljerede oplysninger på patientniveau om de effekter og bivirkninger, der er beskrevet i de kliniske forsøg med to slankemidler [9].

Snyd med forskningen

Disse krav er meget vigtige, hvis man vil sikre sig, at patienterne ikke bruges som et middel til at gøre karriere eller til at tjene penge, men respekteres som den uundværlige partner, de er, og uden hvis frivillige deltagelse - der oven i købet kan indebære en personlig risiko - forsøg ikke ville være mulige. Jeg skal derfor uddybe dette.

I § 33 står der, at komiteen kan kræve, at den afsluttende rapport eller publikation sendes til komiteen. Både lovforslaget og Helsinkideklarationen kræver, at alle resultater offentliggøres. Det er bare ikke sådan, virkeligheden er. Selektiv publicering af favorable resultater og udeladelse af negative resultater og skadevirkninger er desværre almindelig [10, 11]. Det er det største etiske problem overhovedet, og loven må derfor skærpes. Når det, der publiceres, ikke svarer til det, der står i forsøgsprotokollen, man vil publicere [11, 12], får vi en fejlagtig opfattelse af behandlingernes værdi. Det bevirker, at mange patienter skades unødigt, og at mange modtager behandlinger, som de ikke har gavn af.

Dette snyd med forskningen er ret udbredt. En sammenligning af forsøgsprotokoller, godkendt af komiteerne i København og på Frederiksberg, med de publicerede forsøg viste, at man i to tredjedele af forsøgene havde lavet om på, hvad man kaldte et primært effektmål, uden at man fortalte læserne om det i et eneste tilfælde [11]. Manøvren kaldes The Texas sharp shooter: Hvis man affyrer en pistol mod en måltavle, rammer ved siden af og derefter maler måltavlen over og maler en ny, som nu har kuglehullet som centrum, er man ikke skarpskytte, men snyder.

Antidepressiva er et eksempel på, hvad selektiv rapportering betyder. Effekten var 32% større i de publicerede forsøg end i alle de forsøg, firmaerne havde indsendt til Food and Drug Administration (FDA) i USA for at få præparaterne godkendt [13]. Desuden skjulte flere firmaer tilfælde af selvmordstanker og selvmordsforsøg, som stofferne fremkaldte, ved at kalde dem hospitalsindlæggelse, emotionel labilitet, dropout eller manglende effekt. Det gjorde de ikke kun i publikationerne, men også i FDA's materiale. De havde også medregnet selvmordsforsøg til placebogruppen, selv om de ikke forekom, mens patienterne fik placebo [14].

Lovforslaget skal ændres

Det må derfor kræves, at komiteen altid får tilsendt alle resultater (i henhold til forsøgsprotokollen) i elektronisk form, f.eks. inden 12 måneder efter forsøgets afslutning i henhold til internationale retningslinjer (EU siger endda kun seks måneder, når det er forsøg på børn [15]). Komiteen må også forlange, at alle rådata og nødvendige statistiske koder tilsendes, og at alt offentliggøres, f.eks. i den database, hvor forsøget er registreret, så andre kan kontrollere resultaterne.

Det skal fremgå af loven, at patienterne og dermed samfundet ejer de indsamlede data, og at aftaler, der giver firmaerne ejendomsretten, er ugyldige. Forsøgsprotokoller godkendt af komiteerne i København og på Frederiksberg viste, at firmaerne i halvdelen af tilfældene ejede data, skulle godkende manuskriptet eller begge dele, og ingen af disse begrænsninger fremgik af publikationerne [16]. Der står ofte i de publicerede artikler, at forskerne havde adgang til alle data, men det er yderst sjældent tilfældet.

Loven skal også kræve - som i USA og Brasilien [17] - at alle forsøg skal registreres i en anerkendt database, f.eks. i www.who.int/trialsearch eller i www.clinicaltrials.gov, før de kan godkendes, idet dette giver mulighed for at opdage snyd.

§ 43 i lovforslaget handler om straf. Straffen må have en vis styrke, hvis den skal have effekt. Man kunne overveje følgende, om end pkt. 2 og pkt. 3 formentlig vil forudsætte EU-lovgivning:

1. Firmaer, forskergrupper eller individuelle forskere, som bryder loven på et af punkterne nævnt ovenfor efter en advarsel, får en bøde svarende til 10% af sidste års bruttoindkomst før fradrag og skat og må ikke deltage i klinisk forskning i to år.

2. Manglende adgang til data eller selektiv rapportering skal udbedres i løbet af tre måneder, ellers udstrækkes karantænen til fem år. Hvis forseelsen vedrører et lægemiddel eller medicinsk udstyr, inddrages markedsføringstilladelsen.

3. Ved gentagelsestilfælde er karantænen fem år efter to forseelser og ti år efter tre forseelser, og evt. markedsføringstilladelse inddrages.

4. Grove tilfælde eller gentagne forseelser kan føre til en fængselsdom, idet selektiv rapportering kan have fatale følger for patienterne.

Grove tilfælde eller gentagne forseelser kan føre til en fængselsdom, idet selektiv rapportering kan have fatale følger for patienterne.

Sagen er alvorlig. Selektiv rapportering er ødelæggende, og det er videnskabelig uredelighed [18].