Om SSRI-behandling, metaanalyser og "fake news"

For nogle uger siden vakte det opsigt i offentligheden, at en dansk forskergruppe fra Copenhagen Trial Unit (CTU) annoncerede, at de nu har påvist, at behandling med lægemidler af klassen af selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI) med stor sandsynlighed er uden effekt på depressionssygdom. De har gennemført og publiceret en undersøgelse, hvor de fandt, at der ganske vist er en signifikant gennemsnitlig behandlingseffekt af SSRI-præparater, men at effekten er så lille, at den er klinisk betydningsløs [1]. Forskergruppen har på baggrund af sine fund senere bl.a. hævdet, at ”det er utvetydigt videnskabeligt bevist, at de såkaldte lykkepiller skader mere, end de gavner” [2].

Skævvredet inklusion

Jeg har sat mig grundigt ind i den publicerede artikel [1], og jeg har følgende kommentarer og spørgsmål:

Det undrer mig, at ingen af artiklens 15 forfattere er psykiatere eller forskere med erfaring inden for kliniske forsøg med medicinsk antidepressiv behandling. Det kan være forfriskende at se på et nedtrådt forskningsområde gennem nye briller, men såvel sund fornuft som The Cochrane Collaborations anbefalinger tilsiger, at ”it is important that at least one author is knowledgeable in the area under review”, når man designer en metaanalyse [3].

Metaanalysen inkluderer ”a total of 131 randomised placebo-controlled trials enrolling a total of 27,422 participants”. Resultatet er en mængde forskelligartede studier, hvor patienter med depression blev behandlet med SSRI uden hensyn til faktorer som studiernes varighed, eller hvilke doser SSRI der blev anvendt, og uden forsøg på at finde sammenlignelige patientpopulationer. På denne måde inkluderes masser af patienter, der enten er blevet behandlet i for kort tid, til at SSRI kan udvise fuld effekt, er blevet behandlet med utilstrækkelige doser, eller man har tilhørt patientpopulationer, der gør effekt af behandlingen mindre sandsynlig. F.eks. patienter, der er under kokainafvænning, patienter med behandlingsresistent depression og lignende. Med andre ord: metaanalysen er kraftigt skævvredet til fordel for placebo.

Studierne i metaanalysen

Lad os se på nogle eksempler:

• Man har inkluderet et studie, hvor det afprøves, om en lavdosisbehandling med paroxetin 12,5 mg til patienter under geriatrisk behandling giver færre bivirkninger, end den normalt anbefalede dosis på 25 mg gør; det gør 12,5 mg, men den lille dosis medfører en mindre forbedring af depressionsscore, end 25 mg gør, og de 168 patienter behandlet med denne suboptimale dosis kommer så til at indgå i den samlede metaanalyse på linje med de 117 patienter behandlet med 25 mg.

• Man har inkluderet et studie, hvor 44 opiodafhængige patienter med depression fik suppleret deres methadonbehandling med Fluoxetin eller placebo i 12 uger; det var der ikke så overraskende ingen effekt af.

• Man har inkluderet et studie, hvor 21 patienter blev behandlet med 10 mg Escitalopram i en uge med henblik på at bedømme aktiviteten i amygdala ved MR-skanning; efter en uges behandling var deres gennemsnitlige depressionsscore, som man også havde målt, ikke signifikant bedre end de 21 placebobehandledes.

Blandt de mange studier, som forskergruppen har metaanalyseret, er der en hård kerne af kliniske afprøvninger af SSRI’s effekt i almindelige patientpopulationer, i tilstrækkelig lang tid og i tilstrækkelige doser. Det er derfor, at det effektestimat, man når frem til, trods alt ikke ender i nul. Det er formentlig også denne blok af undersøgelser, der leverer størstedelen af materialet til metaanalysens anden hovedanalyse, der undersøger, om patienterne oplevede remission (dvs. helbredelse) af depression. Denne analyse faldt signifikant ud til SSRI’s fordel, men det har forskergruppen mig bekendt ikke nævnt i medierne.

Ikke en ordentlig metaanalyse

Forskergruppen vil måske hævde, at for at belyse den sande effekt af SSRI er man nødt til at inkludere alle tilgængelige studier. Men sådan kan man ikke lave en ordentlig metaanalyse. Man er nødt til at lave en analyse, der kun omfatter studier, hvor man ikke kan forvente, at resultaterne varierer afhængigt af studiernes design. Som man f.eks. kan, når man inddrager studier af 1-18 ugers varighed, da man først kan være sikker på at se fuld effekt af SSRI efter 6-8 uger. Ellers er studierne, der indgår i metaanalysen, usammenlignelige.

Man har en intuitiv forståelse af, at metaanalysens effektestimat må være skævvredet i forhold til virkeligheden, når den indeholder mange studier med bias. Men der er et yderligere problem, som ikke forstås intuitivt. For i en metaanalyse af usammenlignelige studier mister effektestimatet sin forankring i den virkelighed, vi kender. Det bliver af natur tilfældigt. Tænker man sagen igennem, indser man, at estimatet ikke længere kun beror på, hvor stor behandlingseffekt der findes i de enkelte studier, som det gør i en veldesignet metaanalyse. Nu beror det også på, hvor mange forskellige usammenlignelige studier der tilfældigvis er foretaget. Et tankeeksperiment til illustration: Hvad hvis nogen havde lavet flere studier med MR-skanning af forskellige hjernestrukturer efter en uges SSRI-behandling? Disse patienter ville bidrage med meget beskeden behandlingseffekt i metaanalysen, der måske så ville vise, at SSRI’s behandlingseffekt slet ikke adskiller sig fra placebos. Tilfældigvis findes der et sådant studie, men der kunne lige så godt findes flere eller andre lignende. Derfor eksisterer der simpelthen ikke et korrekt effektestimat i en metaanalyse af usammenlignelige studier. Og uden evnen til at estimere behandlingseffekten korrekt er metaanalysen vidtgående ubrugelig.

Spørgsmål til forskergruppen

Der melder sig flere spørgsmål til forskergruppen: Har I ikke overvejet at drage en speciallæge i psykiatri med relevant forskningserfaring, for sådan nogle findes der da et par stykker af, ind i kredsen af forfattere? Og videre: Har det aldrig slået jer, at når de eneste eksklusionskriterier er undersøgelser udført på børn, skizofrene og patienter med somatisk sygdom, er der en høj risiko for at inkludere usammenlignelige studier i metaanalysen? Hvis svaret er nej, er det så et godt signal fra CTU (en enhed der har den erklærede mission at udføre og undervise i den slags analyser)? Hvis svaret er jo, er undersøgelsen og jeres på en gang selektive og bombastiske promovering af dens resultater så ikke nærmest fake news, der kan skabe usikkerhed og volde skade blandt SSRI-behandlede patienter med depression?

Læs svar på kronikken: CTU-forskere tilbageviser kritik af SSRI-forskning