Risiko for pludselig hjertedødsfald ved QT-drugs

Lægemiddelinduceret forlængelse af QT-intervallet på EKG er associeret med en øget risiko for malign arytmi (torsades de pointes ventrikulær takykardi) og død. I sommeren 2012 publicerede vi en kort beskrivelse af denne problematik med forslag til forebyggelse af alvorlige arytmier [1]. I 2011 publiceredes ligeledes en fælles rapport fra Dansk Psykiatrisk Selskab og Dansk Cardiologisk Selskab, hvor risikoen for proarytmi ved farmakologisk behandling af psykiatrisk sygdom gennemgås [2]. En kollega rejser flere relevante praktiske problemer ved implementering af screening for iatrogen arytmirisiko.

Der spørges »Hvor stort er det reelle problem? Hvor ofte forårsager QT-forlængende lægemidler alvorlige hjertesymptomer og død?« Lægemiddelinduceret QT-forlængelse kan optræde under behandling med bl.a. visse antiarytmika, kaliumtabende diuretika, opioider, antihistaminer, antipsykotika, antidepressiva, antibiotika og ses særligt ved elektrolytforstyrrelser og strukturel hjertesygdom [3-5]. Flere nylige undersøgelser har søgt at kvantificere risikoen forbundet med »QT-drugs«, dvs. farmaka med QT-forlængende effekt. Fænomenet udløses som en utilsigtet sideeffekt, idet de nævnte lægemidler påvirker kardiale kaliumkanaler involveret i repolariseringen af myokardiet. Hollandske undersøgelser anslår, at 320 årlige pludselige hjertedødsfald i Holland kan tilskrives QT-forlængelse induceret ved behandling med ikkekardiologiske farmaka [6]. Omsat til danske forhold svarer det til ca. 100 årlige dødsfald. En stor amerikansk undersøgelse af risikoen for død ved fem døgns behandling med makrolidet azithromycin fandt 85 dødsfald pr. 1. mio. azithromycinkure mod ca. 30 dødsfald pr. mio. amoxicillinkure [7]. Det svarer til, at azithromycin forbindes med et dødsfald pr. 20.000 antibiotikakure eller - mere korrekt - 2-3 gange forhøjet risiko for død under azithromycinbehandling ift. personer behandlet med ikke-QT-forlængende antibiotika eller personer, som ikke tog antibiotika (hazard ratio 2-3). Som konsekvens af dette studie anbefalede Institut for Rationel Farmakoterapi forsigtighed ved anvendelsen af azithromycin (www.irf.dk). I Danmark blev der i 2011 gennemført 240.000 behandlinger med azithromycin i primærsektoren, heraf 180.000 behandlinger over fem døgn. Imidlertid er det muligt, at de patienter, der udvikler maligne arytmier som led i farmakologisk betinget QT-forlængelse, er særligt disponerede. Blandt 43 hjertestopoverlevere med hjertestop betinget af erhvervet QT-forlængelse, udviklede ca. halvdelen maligne arytmier i løbet af ti års opfølgning trods fravær af »triggers« [3]. Desuden påvistes strukturel hjertesygdom hos ca. to tredjedele af disse patienter. Andre studier har tilsvarende påvist, at QT-forlængelse i nogle tilfælde er til stede før behandling med arytmiprovokerende stoffer indledes [3, 8]. Langt de fleste patienter med lægemiddelinduceret malign arytmi på baggrund af QT-forlængelse havde yderligere en risikofaktor for udvikling af torsades de pointes (kvindeligt køn, hjertesygdom, hypokaliæmi, lægemiddelinteraktion, overskredet dosis, QT-forlængelse) og hos to tredjedele påvistes to risikofaktorer, som under behandling med et QT-forlængende lægemiddel kunne have bidraget til udviklingen af ventrikulær takyarytmi.

Hvor stor er risikoen ved anvendelse af to eller flere QT-forlængende lægemidler samtidig?

Er alle QT-forlængende lægemidler lige farlige?

De studier, der søger at kvantificere, hvor ofte QT-forlængende lægemidler udløser dødsfald, anvender typisk epidemiologiske databaser med informationer fra hundredtusindvis af patienter, hvor eventrater typisk er 1-2-cifrede pr. mio. behandlede patienter, og det kan derfor være svært direkte at sammenligne forskellige farmaka. Et dansk registerstudie belyste association mellem forbrug af antidepressiva og hjertestop. Risikoen for hjertestop fandtes alene signifikant associeret med brug af cipramil og nortriptylin, hvorimod andre antidepressiva ikke var associerede til en øget risiko for hjertestop [9]. Graden af lægemiddelinduceret QT-forlængelse korrelerer til en vis grad til risiko for maligne arytmier. Imidlertid giver amiodaron ofte anledning til QT-forlængelse men kun sjældent proarytmier – formentlig fordi arytmirisikoen begrænses af, at amiodaron påvirker flere kardiale ionkanaler med modsatrettede effekter [10]. Omvendt ses relativt ofte proarytmi hos patienter behandlet med haloperidol trods stoffets mere begrænsede QT-forlængende effekt [11]. Som nævnt ovenfor vil patienter med lægemiddelinduceret QT-forlængelse og malign arytmi oftest enten have andre risikofaktorer for torsades de pointes eller have været behandlet med mindst to QT-forlængende lægemidler [8, 12]. På baggrund af den foreliggende litteratur må behandling med mere end et QT-forlængende lægemidler anbefales undgået så vidt muligt.

Der spørges, hvorledes man skal forholde sig ift. den forhøjede risiko ved QT-drugs ved nyre-, lever- eller hjertesygdom. Skal der tages blodprøver før behandling? Eller gennemføres iskæmiudredning før behandling? Patienter med nyresvigt udgør en gruppe med høj kardiovaskulær risiko qua en forhøjet forekomst af hypertension, koronarsygdom og hjertesvigt. Patienter med nyre- eller leversvigt kan endvidere have ændret lægemiddelmetabolisme, elektrolyforstyrrelser, diabetes og fejlernæring som effekt af eller årsag til organdysfunktion, ligesom polyfarmaci er hyppigt forekommende i disse populationer. Ligeledes er forlænget QT-varighed et ikke usædvanligt fund blandt patienter med akut iskæmisk hjertesygdom og/eller hjertesvigt. Det er vanskeligt at forestille sig, at mange patienter med disse tilstande ikke vil have andre symptomer, der indicerer EKG og biokemisk vurdering forud for behandlingsstart.

Der spørges: »Hvor lang er en kort behandlingsperiode?« Risikoen for udvikling af QT-forlængelse korrelerer til dosis og behandlingsvarighed. Plasmakoncentrationen af et givent lægemiddel stiger til steady state i løbet af ca. fem halveringstider for førsteordenskinetiske stoffer. Endvidere vil langvarig behandling øge sandsynligheden for samtidig behandling med andre QT-forlængende lægemidler alternativt introduktion af andre QT-forlængende faktorer. Indførelse af systematisk screening før administration af QT-forlængende stoffer er resursekrævende. Ovennævnte arbejde af Ray et al [7] kunne påvise en signifikant overdødelighed efter fem døgns azithromycinbehandling, hvorimod Institut for Rationel Farmakoterapi ikke har fundet anledning til at anbefale begrænsning af enkeltdosisbehandling af chlamydia (www.irf.dk). Blandt 162 patienter, der udviklede torsades de pointes efter peroral administration af et QT-forlængende lægemiddel optrådte under 20% indenfor 72 timer efter behandlingsstart. De øvrige tilfælde fordelte sig ligeligt i løbet af resten af den første behandlingsmåned og tiden efter første behandlingsmåned [12]. Den foreliggende evidens må opfattes som et tydeligt signal om, at iatrogene maligne arytmier forekommer, og at lægemidler kan forårsage pludselig død. Imidlertid er det ikke muligt at fastsætte tidsrammer, indenfor hvilke vi kan være sikre på, at lægemiddelinduceret QT-forlængelse ikke udsætter patienterne for risiko.

INTERESSEKONFLIKTER: Steen Pehrson har indgået i lønnet samarbejde med Norvartis, Boehringer Ingelheim, H. Lundbeck, Eli Lilly, Sanofi Aventis, Bayer, Novo Nordisk, Merck Sharp & Dohme, Servier og Janssen-Cilag

Litteratur

1. Theilade J, Pehrson S. Lægemiddelinduceret qt-forlængelse og arytmirisiko.

2. Månedsbladet Rationel Farmakoterapi 2012;6.

3. Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Psykiatrisk Selskab. Arytmi-risiko ved anvendelse psykofarmaka. 2011. www.cardio.dk.

4. Mönnig G, Kobe J, Loher A et al. Role of implantable cardioverter defibrillator therapy in patients with acquired long qt syndrome: a long-term follow-up. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology. Journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology 2012;14:396-401.

5. Digby GC, Perez Riera AR, Barbosa Barros R et al. Acquired long qt interval: a case series of multifactorial qt prolongation. Clin Cardiol 2011;34:577-82.

6. Viskin S, Justo D, Halkin A et al. Long qt syndrome caused by noncardiac drugs. Prog Cardiovasc Dis 2003;45:415-27.

7. Straus SM, Sturkenboom MC, Bleumink GS et al. Non-cardiac qtc-prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death. Eur Heart J 2005;26:2007-12.

8. Ray WA, Murray KT, Hall K et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. New Engl J Med 2012;366:1881-90.

9. Lehtonen A, Fodstad H, Laitinen-Forsblom P et al. Further evidence of inherited long qt syndrome gene mutations in antiarrhythmic drug-associated torsades de pointes. Heart Rhythm 2007;4:603-7.

10. Weeke P, Jensen A, Folke F et al. Antidepressant use and risk of out-of-hospital cardiac arrest: A nationwide case-time-control study. Clin Pharmacol Ther 2012;92:72-9.

11. Wolbrette DL. Risk of proarrhythmia with class iii antiarrhythmic agents: Sex-based differences and other issues. Am J Cardiol 2003;91:39D-44D.

12. Hii JT, Wyse DG, Gillis AM et al. Precordial qt interval dispersion as a marker of torsade de pointes. Disparate effects of class ia antiarrhythmic drugs and amiodarone. Circulation 1992;86:1376-82.

13. Zeltser D, Justo D, Halkin A et al. Torsade de pointes due to noncardiac drugs: Most patients have easily identifiable risk factors. Medicine 2003;82:282-90.