Rosiglitazon

I juli 2007 blev Lægemiddelstyrelsen i et debatindlæg [1] i Ugeskrift for Læger spurgt, om det ikke var på tide at stoppe salget af rosiglitazon (Avandia) her i landet. Food and Drug Administration (FDA) havde konkluderet, at brugen af rosiglitazon var forbundet med en større risiko for myokardieiskæmi end behandling med placebo, metformin og sulfonylurea. Steffen Thirstrup fra Lægemiddelstyrelsen svarede, at det europæiske lægemiddelagentur, EMEA's videnskabelige komité for lægemidler, CHMP, nøje overvågede rosiglitazon, men ikke havde »fundet grund til at ændre yderligere i markedsføringstilladelsen for rosiglitazon, herunder at inddrage den«.

Den 12. juli 2010 publicerede The New York Times en artikel [2], hvoraf det fremgår, at SmithKlineBeecham allerede i efteråret 1999 begyndte en undersøgelse af, om rosiglitazon var mere sikkert for hjertet en pioglitazon (Actos). Undersøgelsen blev afsluttet samme år og viste, at rosiglitazon er farligere for hjertet end pioglitazon. I stedet for at publicere resultaterne brugte SmithKlineBeecham de følgende 11 år til at skjule dem. I en e-mail (29. marts 2001) stod: »Per Sr. Mgmt request, these data should not see the light of day to anyone outside of GlaxoSmithKline«. GlaxoSmithKline (GSK) indrømmede at have kendt til hjerterisikoen siden 2005. Rosiglitazons hjerterisiko blev først offentligt kendt i 2007. En FDA-medarbejder fandt i en undersøgelse ved navn Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes, RECORD, at et dusin patienter, som havde fået rosiglitazon og fået hjerteproblemer ikke var talt med i undersøgelsen. Man må formode, at GKS endelig har tabt slaget om rosiglitazon, og at stoffet snart bliver trukket tilbage fra markedet.

1. Johansen K. Stop salget af rosiglitazon. Ugeskr Læger 2007;160:2007.

2.Diabetes drug maker hid test data on risks, files indicate. The New York Times, 12. juli 2010.

> Svar:

♠ Overlæge Jens Ersbøll, Lægemiddelstyrelsen, Medlem af CHMP. E-mail: JER@dkma.dk

Klaus Johansen gør atter opmærksom på den kardiovaskulære risiko ved rosiglitazon (Avandia) til behandling af type 2-diabetes mellitus. Artiklen i New York Times kan ikke kommenteres, da informationerne ikke kendes af lægemiddelmyndighederne. Aktuelt er vores eneste viden om den relative sikkerhed for de to tiazolinedioner en observationel kohorteundersøgelse, som tyder på, at rosiglitazon øger risikoen for apopleksi, hjertesvigt og død mere end pioglitazon [1]. En direkte sammenligning undersøges i Thiazolidinedione Intervention and vitamin D Evaluation (TIDE), 16.000 patienter skal indgå, og resultaterne vil først foreligge i 2015-2016.

Allerede da rosiglitazon blev godkendt i 2000, var man bevidst om risikoen for hjertebivirkninger pga. øget forekomst af væskeretention og forhøjet lavdensitetslipoproteinkolesterol. Kombination med insulin øgede risikoen for hjertepumpesvigt. Produktinformationen blev forsynet med relevante kontraindikationer, som blev skærpet i 2007/2008 [2]. Lægemidlet er i dag kontraindiceret til patienter med hjerteinsufficiens (alle grader) og akut koronarsyndrom. Endvidere er der reference til en metaanalyse, der peger på en øget risiko for myokardieiskæmi [3]: »For en sikkerheds skyld bør rosiglitazon derfor ikke anvendes til disse patienter« (patienter med myokardieiskæmi). Metaanalysen er opdateret [4] og viser fortsat en øget risiko for akut myokardieinfarkt (odds ratio: 1,28, 95% konfidensinterval: 1,02-1,63), mens risikoen for kardiovaskulær død ikke er øget.

Graham og Nissens artikler [1, 4] har fået stor og kritisk medieopmærksomhed i løbet af sommeren bl.a. i Time Magazine og BBC's Panorama. Ikke mindst en intern uenighed i Food and Drug Administration (FDA) om klassifikationen af kardiovaskulære hændelser i Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes, RECORD-studiet har vakt opmærksomhed. På et møde i FDA den 13. juli anbefalede det faglige råd med stemmerne 20-10, at Avandia skulle forblive på markedet. FDA's endelige beslutning afventes. TIDE-studiet er midlertidigt standset mht. rekruttering af patienter.

Det Europæiske Lægemiddelagentur, EMA, gennemgår lige nu de foreliggende data, og der afholdes to møder i EU i september, hvoraf det ene er helliget en vurdering af risk/benefit for rosiglitazon. Det er offentligt kendt, at de britiske lægemiddelmyndigheder anbefaler, at produktet tages af markedet.

I Danmark har tiazolinedionerne ikke et stort marked, bl.a. fordi Institut for Rationel Farmakoterapi aldrig har anbefalet midlerne. I 2009 var der færre end 4.000 danske patienter i behandling med tiazolinedioner.

Vi mener fortsat, at rosiglitazon er sikkert, når kontraindikationer og forsigtighedsregler overholdes, men at balancen kan tippe til den negative side, hvis det godtgøres, at der ikke er noget medicinsk behov for rosiglitazon i den samlede behandling af type 2-diabetes. I den sammenhæng må det nævnes, at vi siden 2000 har fået en række nye antidiabetika med andre virkningsmekanismer.

En vurdering af risk/benefit-balancen må bero på en vurdering af de foreliggende videnskabelige data og ikke på artikler i New York Times, Time Magazine, udsendelser i BBC eller interne uenigheder i diverse lægemiddelmyndigheder.