Tromboseprofylakse og rationel farmakoterapi

Ugeskrift for Læger behandlede d. 23. maj 2005 perioperativ tromboseprofylakse i en leder [1], en oversigtsartikel [2] og i en sundhedsøkonomisk analyse [3]. Læserne efterlades med det samlede indtryk at fondaparinux er bedre end de hidtil anvendte lavmolekylære hepariner, og man derfor kan overveje et præparatskifte. Det kan man jo altid overveje, men hvorvidt man skal ændre terapi vil vi gerne udfordre. Udfra den tilgængelige litteratur er det uklart, hvorvidt fondaparinux har et acceptabelt forhold mellem klinisk effekt, sikkerhed og pris.

De tre indlæg [1-3] diskuterer fire randomiserede og næsten identiske sammenligninger af fondaparinux med enoxaparin. Studierne viser at fondaparinux sammenlignet med enoxaparin halverer incidensen af tromber påvist ved bilateral rutineflebografi indenfor de første 11 dage efter hofte og knæoperationer.

Studierne rummer betydelige fortolkningsproblemer, primært i relation til effektmålet [2, 3]. En fjerdedel af patienterne kunne ikke evalueres med hensyn til den primære effektparameter, og al sammenligning af hændelser efter dag 11 er betænkelig grundet tilfældig intervention i de to grupper. Det primære effektmål var summen af surrogat parameteren asymptomatisk dyb venetrombose påvist ved dobbeltsidig flebografi gennemført mellem dag 5 og 11 postoperativt og klinisk tromboembolisk sygdom. Det er uvist i hvilken grad flebografipåviste tromber (surrogateffektmål) faktisk korrelerer til en klinisk relevant effekt, hvilket forfatterne til artiklerne i Ugeskrift for Læger er enige i. Den sundhedsøkonomiske simulation [3] applicerer estimater for risiko for klinisk trombose fra en undersøgelse, hvor patienterne blev screenet ultrasonisk før udskrivelse og hvor halvdelen af de kliniske tromboemboliske tilfælde opstod under den 11 dage varende profylaktiske enoxaparin behandling [3]. Herved når simulationen frem til, at fondparinux reducerer antallet af symptomgivende venøs tromber (VTE) de første 90 dage med mellem 177 og 238 per 10.000 patienter, mens antallet af blødninger stiger med mellem 86 og 88, hvilket svarer til number needed to treat på mellem 42 og 56 og number needed to harm på mellem 114 og 116. Men ekstrapolationen fra surrogat effekt til klinisk effekt er usikker. I følsomhedsanalysen [3] varieres reduktionen i antallet af symptomatiske VTE da også fra 51 til 238 per 10.000 patienter, svarende til NNT 42 til 196.

Den primære sikkerhedsparameter var »major bleeding« defineret som fatal, involverende kritisk organ, førende til reoperation eller højt blødningsindeks [2]. Sådanne blødninger forekom hos statistisk og klinisk signifikant flere i gruppen behandlet med fondaparinux (2.7% mod 1.7%) [4], inkluderende, som anført af Dalsgaard Nielsen [2], ét tilfælde af letal blødning og ét tilfælde af blødning i et kritisk organ, begge hos enoxaparin behandlede [4].

Tromboseprofylaksen ved ortopædkirurgiske indgreb kan forbedres. Profylaksen er muligvis forringet som resultat af accelererede patientforløb, tidlig udskrivelse og dertil hørende tidlig ophør af tromboseprofylaksen [5]. Eksempelvis synes 14 dages tromboseprofylakse, som fortsættes efter udskrivelsen, at kunne reducere incidensen af senere tromboemboliske hændelser uden en urimelig højere risiko for blødningskomplikationer. En sådan effekt må kunne forventes med både fondaparinux og lavmolekylære hepariner. Da stoffernes effekt formentlig er relativ ens, må hensynet til økonomi og til forringet sikkerhed ved at placere endnu et anti-trombosemiddel på hylderne i medicinrummet selvfølgelig indgå i overvejelserne.

I et sundhedsvæsen med begrænsede økonomiske ressourcer er det - set i lyset af, at vi ikke ved med tilstrækkelig sikkerhed at forholdet mellem klinisk effekt og sikkerhed er gunstigt - ikke uvæsentligt at fondaparinux er ca. 10 gange dyrere end enoxaparin. Med den nuværende profylakse er alvorlige kliniske tromboemboliske episoder efter kirurgi trods alt sjældne. Derfor vil en ændret behandling, som medfører en absolut øget blødningsrisiko, sjældent være acceptabel. En sådan risiko kunne meget vel foreligge når fondaparinux-behandlingen flyttes fra forsøg med stærkt selekterede patienter til den kliniske hverdag med polyfarmaci og risikopatienter.

Interessekonflikt: Lars Kristian Munck er formand for Lægemiddelkomiteen i Roskilde Amt og medicinsk sekretær i Sundhedsstyrelsen.

Stig Eidrup Andersen er formand for lægemiddelkomiteen på Bispebjerg Hospital og medlem af H:S Centrale Lægemiddelkomite.

Hanne Rolighed Christensen er formand for H:S Centrale Lægemiddelkomite.

SVAR 1

SVAR 2