Behandling af svær sepsis og multiorgansvigt med aktiveret protein C

I de seneste 15 år har det ene fase III-forsøg omhandlende sepsis afløst det andet. Mønsteret har hver gang været det samme. Først en stor optimisme efter flere lovende fase II-forsøg, fulgt af dyb frustration over manglende effekt i stort anlagte internationale fase III-forsøg. Aktiveret protein C (drotrecogin alfa (activated), Xigris) er det første medikament til dato, der er godkendt til behandling af sepsis.

Godkendelsen er baseret på resultaterne fra et randomiseret, dobbeltblindet placebokontrolleret multicenterforsøg (PROWESS) [1]. Forsøgets primære effektmål var overlevelse 28 dage efter behandlingsstart. Forsøget blev afbrudt før tid på grund af en statistisk signifikant reduktion i dødelighed på 6% og i relativ risiko for død på 20% i gruppen, der blev behandlet med aktiveret protein C (rhAPC). Blødningskomplikationer udgjorde den alvorligste risiko ved behandlingen.

Svær sepsis præges af ukontrollerede kaskader af proinflammation, aktiveret koagulation og hæmmet fibrinolyse [2]. Endotelskader forårsaget af cytokiner og aktiverede cellulære komponenter menes at forværre koagulationsforstyrrelserne og resultere i dannelse af mikrovaskulære tromber. Trombedannelsen ledsages af nedsatte niveauer af vigtige koagula- tionshæmmere som antitrombin, protein C og protein S. Uden modvægt kan trombedannelsen accelerere og føre til organhypoperfusion og -iskæmi og dermed til organdysfunktion og multiorgansvigt. rhAPC griber ind i hver af de tre hovedkomponenter ved sepsis, idet rhAPC hæmmer inflammation, hæmmer koagulation og fremmer fibrinolyse, men den egentlige virkningsmekanisme bag rhAPC ved sepsis er ikke kendt. rhAPC forsinker desuden apoptose.

Patienterne i PROWESS er siden fulgt i op til 43 måneder. Efter 90 dages observation var overlevelsen uændret statistisk signifikant højere efter behandling med rhAPC end i placebogruppen. Ud over 90 dage var der ingen forskel mellem de to grupper, og alder og kroniske sygdomme viste sig herefter at være de vigtigste risikofaktorer for død. I åbne, ikkekontrollerede forsøg og ved såkaldt compassionate use har 28-dages-overlevelsen uændret været på 25%, men incidensen af alvorlige blødningskomplikationer har været højere end i PROWESS.

Food and Drug Administration (FDA), USA, blev oprindeligt kritiseret for at godtage PROWESS-resultaterne som tilstrækkelige til en klinisk godkendelse. De væsentligste indvendinger var, at forsøgsprotokollen blev ændret på flere punkter midtvejs i forsøgsperioden, herunder at fremstillingsproceduren for rhAPC blev ændret, og at der blev foretaget en udvidelse af studiets eksklusionskriterier. Dette blev underbygget gennem analyser, hvis resultater viste en tendens til en bedre behandlingseffekt i forsøgets anden halvdel. FDA gennemgik derfor på ny forsøgsmaterialet, kritikpunkt for kritikpunkt [3]. Konklusionen blev, at ingen af de fremførte kritikpunkter talte mod, at forsøget opfyldte de juridiske og videnskabelige krav til sikkerhed og virkning, som FDA kræver for at godkende et præparat til klinisk brug.

Udfaldet af PROWESS markerer et vigtigt medicinsk fremskridt. Med Xigris introduceres der et nyt behandlingsprincip som tillægsbehandling til patienter med svær sepsis og multiorgansvigt. På grund af forekomst af alvorlige blødninger er det af stor vigtighed, at risikopatienter identificeres, og at man hos disse afstår fra behandling i overensstemmelse med de godkendte indikationer og kontraindikationer. Udgifterne til behandling med rhAPC er ca. 1.000 kr. pr. kg legemsvægt pr. patient. For sygehusenes økonomi er det vigtigt, at der ikke i daglig klinisk praksis sker et skred mod behandling af patientgrupper på et løsere grundlag end den godkendte indikation. Set ud fra en økonomisk synsvinkel skulle behandlingen være lønsom hos patienter med en forventet livslængde på ≥5 år. Begge problemstillinger, komplikationer og økonomi, understreges af, at der netop er startet et nyt internationalt forsøg (ADDRESS), hvor effekten af rhAPC undersøges hos patienter med andre (lettere) grader af svær sepsis (sepsis og et organ-svigt). Der er i ADDRESS planlagt inklusion af 11.000 patienter. Udarbejdelse af regionale behandlingsprotokoller for behandling med rhAPC og opsamling af patientdata i en landsdækkende database bør derfor have en meget høj prioritet.

Korrespondance: Jens Johan Strøm , Anæstesiologisk Afdeling, Sydvestjysk Sygehus Esbjerg, DK-6700 Esbjerg. E-mail: jstrom@dadlnet.dk

Interessekonflikter: Ingen angivet