Behandling og forebyggelse af hepatitis C - fremskridt og udfordringer

Hepatitis C er et betydeligt sundhedsmæssigt problem. På verdensplan er ca. 170 mio. mennesker kronisk inficeret med dette RNA-virus, hvoraf der er identificeret seks genotyper og over 50 subtyper. Den akutte infektion er oftest symptomfri, men ca. 70% af dem, der smittes, får kronisk infektion. Halvdelen af disse får kronisk hepatitis, der i de fleste tilfælde har et mildt og langstrakt forløb over flere dekader. Omkring hver fjerde patient får dog til sidst cirrose, og af dem får 1-2% hvert år hepatocellulært karcinom. På grund af sygdommens betydelige prævalens udvikles alvorlige tilstande hos et betragteligt antal - også i den vestlige verden. I Danmark skønnes der at være ca. 12.000 personer med kronisk hepatitis C-infektion; disse patienter er næsten udelukkende inficerede med genotype 1 (~50%), 2 (~10%) og 3 (~40%). Der er et betydeligt fokus på at finde frem til effektive behandlingsregimener, der kan eradikere virus hos de inficerede, og en effektiv vaccine, der kan forebygge infektion. I den vestlige verden er den største risikogruppe for akut hepatitis C-virus (HCV)-infektion stofmisbrugere. Vertikal smitte fra mor til barn forekommer ved fødslen hos mindre end 5% og oftest hos mødre med betydelig viræmi. Risikoen for seksuel smitte er minimal. I udviklingslande forekommer smitte stadig hyppigt via kontamineret blod, specielt via kontaminerede nåle og kirurgiske instrumenter.

Hos flertallet af de inficerede patienter er forløbet så fredeligt, at de blot bør tilbydes regelmæssig kontrol. Et stort alkoholforbrug bør indstilles. Hvis sygdommen viser tegn på aktivitet og progression, bør der tilbydes specifik antiviral behandling. På dette område er der sket betydelige fremskridt. Kombinationsbehandlingen med interferon og ribavirin betyder, at ca. 50% af de behandlede er negative for HCV 6 mdr. efter behandlingens ophør (sustained response ). Et senere relaps af virusreplikation er meget sjældent, hvorfor patienter med sustained response må betragtes som helbredte for infektionen. Behandlingen er dyr, langvarig (6-12 mdr.) og behæftet med mange bivirkninger. Det nyligt udviklede pegylerede interferon har en lidt bedre effekt og færre bivirkninger, men er dyrere. Kombinationsbehandling virker specielt hos patienter med kortest sygdomsvarighed og den letteste sygdomsaktivitet og desværre i ringere grad hos patienter med større sygdomsaktivitet og mere avanceret sygdom, der især har behov for en effektiv behandling, som kan bremse sygdomsprogressionen. Dette effektparadoks er en betydelig udfordring for yderligere behandlingsfremskridt. Desuden er behandlingseffekten langt bedre hos patienter med HCV-genotype 2- eller 3-infektion. Ca. 75% af disse patienter har sustained response med kun 6 mdr.s kombinationsbehandling, hvorimod kun omkring 40% af patienterne med genotype 1-infektion har sustained response efter et års behandling. Specifikke virusinhibitorer er under udvikling, og en todages behandling med en proteaseinhibitor, der nu afprøves ved kliniske forsøg, synes at have en stor effekt på virusreplikation.

Der er i øjeblikket ingen vaccine mod hepatitis C, og meget tyder på, at det bliver vanskeligt at udvikle en effektiv kandidat. Selv i de situationer, hvor en HCV-inficeret person har formået at eliminere virus, kan vedkommende ved fornyet eksposition - endda med virus af samme subtype - få kronisk infektion. I chimpansemodellen er det desuden blevet påvist, at en sådan reinfektion kan forekomme - selv efter eksponering med det homologe klonede virus. Hepatitis C synes at have en utrolig evne til at undvige selv den mest effektive immunitet, primært ved at mutere. Neutraliserende antistoffer er ofte af stor betydning for effektiviteten af vacciner, men sådanne antistoffer synes at være af minimal betydning i den naturlige hepatitis C-infektion, hvor det cellulære immunrespons er mest betydende. Desuden er udvikling af vaccinekandidater vanskeliggjort ved, at der endnu ikke findes systemer til kultivering af virusset. Dette betyder, at der ikke findes nogen klassisk in vitro-test til at udforske en vaccines evne til at generere neutraliserende antistoffer mod overfladeproteinerne. Uden en cellekultur er det heller ikke muligt at fremstille vacciner af hele inaktiverede virus. Derfor er vaccinekandidater baseret på rekombinante proteiner udtrykt fra dele af virusgenomet (adjuveret protein, peptider, DNA-vacciner eller rekombinante virus). Chimpansen er den eneste dyremodel, så kun i få studier er effektiviteten af sådanne vacciner blevet undersøgt. Hidtidige resultater tyder på, at vaccination ikke forhindrer akut infektion, men at antallet af kroniske infektioner måske kan reduceres. Det er dog meget muligt, at traditionelle metoder vil være utilstrækkelige for HCV, og at fremtidig succes vil kræve udvikling af nye vaccinestrategier.

Siden indførslen af screening af blod er spredning af hepatitis C via blodtransfusion blevet elimineret i den vestlige verden. Men spredning i andre højrisikogrupper forekommer fortsat, hvorfor videre forskning mhp. udvikling af en vaccine bør prioriteres højt. Der har været fremskridt i behandlingen, men der er stadig behov for mere effektive behandlinger med færre bivirkninger, især til patienter med et langvarigt progredierende sygdomsforløb.

Reprints: Jens Bukh , Hepatitis Viruses Section, 50 South Drive MSC 8009. Bldg. 50, Room 6529, Bethesda, MD 20892-8009, USA.
E-mail: jbukh@niaid.nih.gov