Behandlingskrævende præmaturitetsretinopati i Danmark

Introduktion: Behandlingen af præmaturitetsretinopati (ROP), som har nået såkaldt tærskelstadie, er i Danmark centraliseret på Rigshospitalets Øjenafdeling. I 1986 indførtes transskleral frysebehandling som standard. I 2000 skiftedes til terapi med diodelaser. Erfaringerne med de to modaliteter opgøres for samtlige behandlede præmature børn i perioden 1996-2002.

Materiale og metoder: der blev foretaget en retrospektiv opgørelse af 58 børn, som i en syvårsperiode fik aktiv nethindebehandling. De tidlige tilfælde med kryoterapi (n = 32) blev sammenholdt med de påfølgende 26 laserbehandlede tilfælde. Som udkommeparametre har vi anvendt betydende synsnedsættelse opgjort ved data fra Det Danske Synsregister over børn anmeldt med synshandikap.

Resultater: Kun fire synshandikappede ud af 26 laserbehandlede børn var på opgørelsestidspunktet registreret. Ud af de 32 kryobehandlede børn var 11 i Synsregistret.

Diskussion: Forskellen på grupperne var ikke signifikant, og behandlingen blev ikke givet randomiseret. Det kan dog konkluderes, at: 1) den nye laserterapi er mindst ligeværdig med klassisk frysebehandling, og 2) resultaterne holder mål med udenlandske erfaringer fra førende centre.

Præmaturitetsretinopati (ROP) er en væsentlig og potentielt invaliderende komplikation ved præmaturitet [1-3]. Sygdommen erkendtes først i USA tidligt i 1940'erne, som en tilsyneladende helt ny årsag til tidlig børneblindhed. Den optrådte hos klinisk ustabile, for tidligt fødte børn, og den første blindhedsbølge omfattede i alt 7.000 nyfødte.

Efterhånden blev det godtgjort, at det var iatrogen hyperoxygenering, som dengang lå til grund for sygdommen. Ilttilskud til præmature blev derfor indskrænket til alene at blive givet »efter klinisk behov«, men trods terapeutisk selektion og perfektionering samt en fortløbende udvikling af avanceret overvågningsteknologi forekommer ROP fortsat. Sygdommen ses specielt hos de mindste og klinisk mest immature, for tidligt fødte børn, som nu i kraft af specialiseret behandling og kontinuert metabolisk monitorering i et betydeligt antal overlever neonatalperioden [4].

ROP optræder i dagens Danmark især hos børn, der er født før udgangen af 30. gestationsuge, eller som har en fødselsvægt på under 1.500 gram [1, 5, 6]. Ingen børn har ROP på fødselstidspunktet; sygdommen udvikler sig postnatalt og observeres især inden for gestationsalder 32-40 uger.

Patogenetisk og morfologisk er ROP karakteriseret ved en opbremset udvikling af den perifere nethindes vaskularisering. De retinale blodkar vokser fra fosteruge 16 ud fra synsnervepapillen. Øjets kar er normalt først færdigudviklede ved terminen, og de præmature børn fødes derfor med en avaskulær perifer retina. Grænsezonen mellem denne og den vaskulariserede centrale nethinde viser sig ved aktiv ROP som en gullig linje eller en grårød vulst [2], hvor retinale kapillærer og abnormt forgrenede fine arterioler efterhånden erstattes af grovere arteriovenøse shuntkar. Den resulterende iskæmi udløser frigørelse af angiogene faktorer, som kan medføre patologisk karnydannelse og fibroblastproliferation omkring vulsten [4]. Behandlingsrefraktær nethindeløsning kan udvikles på få uger, og enhver mulighed for syn går tabt.

Behandlingen af ROP retter sig derfor ved såkaldt tærskelsygdom mod den avaskulære perifere retina [3, 7]. Med fryse- eller laserbehandling destrueres en væsentlig del af de iltforbrugende celler i vævet. Nethindens iskæmigrad reduceres, og dermed reduceres også det angiogene stimulus. Dette behandlingsprincip har vist sig at være effektivt i en randomiseret klinisk multicenterundersøgelse, med nu mere end ti års opfølgen efter fryseterapi [5, 6]. Progression til nethindeløsning kan i de feste tilfælde hindres. Laserbehandling har senere vist sig at være lige så effektiv og formodentlig mere skånsom [7, 8].

I Danmark indførtes der ekstern frysebehandling for ROP i 1986 [1, 9]. Behandlingen er centraliseret på Rigshospitalets Øjenafdeling. Efter indførelsen af frysebehandling har vi nationalt noteret et fald i anmeldt synshandikap fra ca. ti børn årligt i starten af 1980'erne til nu 1-4 tilfælde om året [1, 2]. I juli 2002 ændredes behandlingen fra fokale frysninger til 810 nm diodelaserbehandling.

Risikogruppen for ROP er de meget for tidligt fødte børn. Løbende øjenlægevurdering udføres nu på samtlige danske neonatalcentre. Screeningsgrænserne har været gestationsalder < 32 fulde uger, og/eller fødselsvægt < 1.750 g. Hvis barnets tilstand tillader det, påbegyndes øjenkontrollerne omkring uge 5 efter fødslen og gentages hver anden uge frem til terminen, respektive til observeret fuld vaskularisering af retina. Konstateres der aktiv ROP, kontrolleres der med kortere intervaller.

I den aktuelle opgørelse sammenlignes erfaringerne med de to teknologisk forskellige behandlingsformer

Materialer og metoder

Opgørelsen er baseret på en retrospektiv journalgennemgang af samtlige 58 patienter, som i perioden fra den 1. januar 1996 til den 31. december 2002 blev behandlet for synstruende ROP på Rigshospitalets øjenklinik. Disse data er sammenholdt med oplysninger om børn registreret frem til den 1. juni 2003 for synstab begrundet i præmaturitet (Synsregistret, Statens Øjenklinik).

ROP-forandringerne beskrives efter et klassifikationssystem [1-3], hvor nethinden opdeles i a) 12 klokketimer og b) tre koncentriske zoner centreret omkring synsnervepapillen, med zone I centralt og zone III perifert. Graden af nethindereaktion beskrives i stadier 1-5. De lave grader af sygdommen vil normalt regrediere spontant, og dette vil gælde for 85-90% af alle med ROP. Hvis nethindeforandringerne derimod medfører en så betydelig vaskulær shuntning, at de centrale nethindekar bliver inkompenserede (dvs. fremtræder dilaterede og snoede), kalder man det plus-sygdom [10], og den vil oftest progrediere.

Behandlingsindikationen i Danmark har nøje fulgt rekommandationerne fra det amerikanske kryo-ROP-multicenterstudie (10). Tærskelsygdom indebærer således plus-sygdom med stadium 3 ROP over mindst fem klokketimer. Uden behandling har øjne med tærskelsygdom en estimeret risiko for svært synstab på mindst 50%.

Behandlingsindikationen er over hele perioden stillet af en og samme øjenmediciner i samarbejde med en lille gruppe seniore nethindekirurger. Øjnene hos kandidater til behandling vurderes med direkte og indirekte oftalmoskopi i universel anæstesi. Kun med et »sovende« barn kan man præcist kortlægge sygdommens fulde udbredelse og grad.

Ingen forældre takkede nej til behandling af børn, hvor en sådan blev begrundet og tilbudt. I alt blev 58 præmature (18 piger og 40 drenge) (Tabel 1 ) behandlet. I universel anæstesi blev der i den første del af perioden givet transskleral kryobehandling (Keeler ACU22XT cryosurgical unit, Keeler, Berkshire, UK). Siden har vi anvendt 810 nm diodelaserapplikationer gennem pupil og/eller sclera (Iridex, OcuLight 810 nm laser, Iridex, Mountain View, CA, USA).

De behandlede børn boede spredt over hele landet, og tilbagemeldingsniveauet var uensartet. Som et mere entydigt endepunkt for denne opgørelse er derfor valgt antallet af børn, som blev anmeldt til Synsregistret, Statens Øjenklinik. Anmeldelse hertil er obligatorisk for børn i Danmark, når synet højst når 6/18 på bedste øje. Nogle grænsetilfælde afklares dog først efterhånden, når det i hverdagen afsløres, at synsevnen ikke er alderssvarende. En vis underrapportering kan derfor foreligge, og dette forekommer især blandt materialets yngste og senest behandlede børn.

Resultater

Materialets i alt 58 børn blev opdelt på 32 »tidlige«, som blev behandlet for tærskel-ROP med ekstern frysebehandling, og 26 »sene« børn, som blev behandlet med 810 nm diodelaser. I Tabel 1 ses, at de to grupper ikke væsentligt adskiller sig fra hinanden, hverken hvad angår gestationsalder ved fødsel eller ved sygdommens udstrækning (angivet som antallet af ROP3+-afficerede klokketimer i øjenbaggrunden) og behandlingstidspunkt (angivet som postnatal og postgestationel alder). I den laserbehandlede gruppe blev fødselsvægten dog fundet at være signifikant lavere end i den kronologisk tidligere kryo-gruppe.

Alle 58 børn havde ROP-forandringer på begge øjne, 48 havde bilateral tærskelsygdom og fik tilsvarende behandling. Der var ti børn, fem i hver gruppe, som kun havde ensidig tærskelsygdom, og som derfor kun fik et øje behandlet.

I alt 11 ud af 32 kryo-behandlede børn var på opgørelsestidspunktet anmeldt til Synsregistret, dog helt overvejende som svagtsynede og ikke som blinde (≤ 6/60). I lasergruppen var blot fire ud af 26 børn anmeldt. Denne frekvens betegner umiddelbart en fremgang, men forskellen mellem grupperne var ikke statistisk signifikant (χ2 = 1,80, p > 0,05).

Diskussion

I kryo-ROP-studiet fra USA har man klart vist, at frysebehandling mindsker risikoen for synstab og blindhed ved tærskel-ROP [5]. Laserbehandling er teoretisk en mere skånsom behandling end frysebehandling, og i et randomiseret klinisk studie med ti års opfølgning har man kunnet eftervise signifikant bedre synsstyrker i lasergruppen og en mere normal nethindemorfologi end hos de frysebehandlede [7, 8].

På Rigshospitalet overgik vi fra fryse- til laserbehandling i juli 2000. Laserbehandling af præmature er teknisk vanskeligere at foretage end frysebehandling. Nærværende opgørelse kan derfor ses som en national kvalitetskontrol med fokus på, om den nye laserbehandling i vore hænder er lige så effektiv til at forhindre synstab hos børn med tærskel-ROP som klassisk frysebehandling.

Generelt kan sådanne analyser baseret på konsekutivt eller historisk udvalgte kontrolpersoner påvirkes af adskillige fejlkilder. Tidens enhed er ikke overholdt, og alene de løbende modifikationer af de neonatalogiske behandlingsprincipper vil stille grupperne forskelligt. Yderligere synes indikationerne for behandling af ROP at skride på mange klinikker, og inklusion af en større andel af lettere tilfælde end før (»subtærskel«) vil i sig selv indebære, at relativt færre øjne progredierer mod sværere synstab.

I nærværende patientrække har vi bevidst søgt at overholde de oprindelige krav om tærskel-ROP også efter indførelsen af laserbehandling. Grupperne skulle således være rimelig sammenlignelige med hensyn til de synsmæssige konsekvenser af den foreliggende ROP. Vi kan endog notere, at data for børnene i lasergruppen fremtræder lidt mere »præmature« end i den kronologisk tidligere kryo-gruppe (Tabel 1). Dette kan bero på de løbende neonatalogiske fremskridt og kan også indirekte støtte, at behandlingsindikationerne for ROP er overholdt. Heller ikke andelen af unilateralt behandlede medfører en skævdeling mellem de to grupper (fem i hver). Hos de bilateralt behandlede forelå der senere observeret synshandikap hos 40% af de frysebehandlede og hos 19% af de laserbehandlede, angivelser der passer med andre vestlige opgørelser [8].

Det er indlysende, at forebyggelse af synshandikap som følge af ROP kritisk afhænger af den gældende oftalmologiske screening af risikobørn. I nærværende materiale havde i alt seks senere synsregisteranmeldte børn, hvad vi ved henvisningen betegnede som ret fremskreden ROP. Dette tillader dog ikke den umiddelbare slutning, at tidligere intervention ville have gjort en afgørende forskel, om end det forekommer sandsynligt. De seks børn blev fordelt med fire i kryo- og to i lasergruppen.

Det skal supplerende anføres, at i alt fem børn med fødselsår 1996-2001 fra Synsregistrets ROP-relaterede svagsynsgruppe ikke havde passeret Rigshospitalets øjenafdeling. Om tre af disse børn havde der været telefonisk konfereret, men de retinale fund var ikke vurderet som værende alvorlige nok til at begrunde en kuvøsetransport til Rigshospitalet. Hos det fjerde barn forelå der nethindeforandringer uden for terapeutisk rækkevidde, og barnet blev ikke henvist til os. Det sidste barn havde høj præmaturitetsmyopi og synsniveau 6/18, men egentlig ROP var ikke registreret. Forholdet illustrerer, at ikke alle synshandikap hos præmature kan forebygges ved screening og behandling for ROP.

Konklusionen af opgørelsen er, at behandlingsresultaterne med laser er mindst ligeværdige målt mod den foregående periode, hvor der blev givet klassisk kryo-behandling. Dette understøttes af, at de øvrige tidlige kliniske parametre ikke har tydet på ændringer i observationsrutine og -tolkning, endsige sænkning af indikation i retning af lavere tærskel for behandling. Yderligere tyder opgørelsen på, at de danske behandlingsresultater både med laser- og frysebehandling tåler sammenligning med, hvad der kan opnås internationalt.

Det skal til slut fremhæves, at synsanmeldelser begrundet i synshandikap som følge af ROP i Danmark er faldet til et ganske lavt niveau (ca. tre tilfælde) pr. år, og at det - modsat tidligere - nu især drejer sig om børn, der bliver observeret for svagsynethed (visus 6/18-6/36, på bedste øje) og ikke blindhed. Tidligere var gruppen væsentlig tungere. Over 30-års-perioden forud for den retinale ablatiobehandlings indførelse var det mediane visus blandt anmeldte børn i Danmark tvivlsom lyssans, og der var signifikant flere børn anmeldt [1].

Her, som i andre lande, betegner indsatsen med screening for og behandling af ROP et betydeligt fremskridt. Den øgede overlevelse blandt de mest immature levendefødte understreger behovet for en målrettet indsats, også fra øjenlægeside.

Summary

Retinal ablation therapy for retinopathy of prematurity (ROP) in Denmark: A comparison of cryotheraphy and lasertherapy

Ugeskr Læger 2004;166: 4360-4362

Introduction: Treatment of threshold ROP (stage 3+) is centralized on a national level at the Department of Ophthalmology, State University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen. In 2000, the method of treatment was changed from cryotherapy to diode laser therapy, and this study analyses the experience from the two modalities, including all 58 cases treated between 1996 and 2002.

Materials and methods: A retrospective analysis comparing the results of cryotherapy (n = 32) and diodelaser treatment (n = 26) was performed. As outcome parameter, we used the number of treated children who were subsequently recorded in the mandatory national register for childhood visual impairment.

Results: Only 4 out of the 26 laser-treated patients were included in the register as of 1 June 2003, compared to the cryotherapy group's rate of 11 out of 32 registered.

Discussion: A comparison between chronologically separate treatment groups may lead to flaws of analysis. However, our clinical grading of ROP and the indications for therapy did not change during the period under study. Laser therapy for ROP thus seems at least as effective as conventional cryotherapy. Furthermore, the outcome of the therapy equals the results in other developed countries.

Hans C. Fledelius, Øjenafdeling E 2061, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø E-mail: rh03217@rh.dk

Antaget: 25. juni 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet