Dualblokade af renin-angiotensin-systemet - har det klinisk betydning?

Renin-angiotensin-systemet er et fylogenetisk ældgammelt system, der i den normale »velsaltede« menneskeorganisme ikke længere spiller nogen afgørende rolle i blodtryks- og volumenreguleringen. Anderledes stiller det sig ved patologiske tilstande som hypertension, nefropati og hjertesvigt, hvor kraftig aktivering fremtræder klart uhensigtsmæssigt. De potentielt skadelige effekter af angiotensin har været kendt i årtier, og også dansk forskning har ydet tidlige bidrag til beskrivelsen af organskaderne i forbindelse hermed.

I en årrække var betablokade den eneste mulighed for medikamentelt at udøve en partiel antagonisme af systemet. Gennembruddet kom med udviklingen af den første oralaktive angiotensin converting enzyme (ACE)-inhibitor (ACE-I) captopril i 1977 og den efterfølgende kliniske udvikling i 1980'erne først og fremmest inden for hypertensionsområdet - men efterfølgende tillige i 1990'erne på indikationen hjertesvigt, hvor afgørende gunstige resultater dokumenteredes i større mortalitetsundersøgelser.

Det var tidlig klart, at mange patienter - på trods af bibeholdt effekt på blodtrykket og opretholdt anbefalet ACE-I-dosis - under behandlingen udviser biokemisk escape med gradvis tilbagevenden til udgangsværdier af angiotensin og aldosteron. I hvilket omfang dette sker, er kun ufuldstændigt belyst, men det afhænger sikkert både af sygdommens art, varighed og sværhedsgrad og nok også af det valgte ACE-I-regimen. Med tilkomsten af angiotensin II-receptor-blokkere (ARB) har vi fra midten af 1990'erne fået nye medikamentelle muligheder for at angribe systemet, men foreløbig har der ikke ud fra de udførte undersøgelser vist sig afgørende grunde til generelt at foretrække ARB frem for ACE-I. Det biokemiske escape -fænomen gør det imidlertid tillokkende at forsøge at opnå et forbedret klinisk behandlingsresultat ved anvendelse af begge stoffer i en »dualblokade«. I dette nummer af Ugeskriftet redegør Andersen & Mogensen for den foreløbige viden på dette område.

Anvendelse af dualblokade sammenlignet med anvendelse af enkeltstoffer ved arteriel hypertension synes foreløbig ikke at udvise specielt positive resultater - men der foreligger kun undersøgelser på surrogatendepunkter som f.eks. blodtryk, og egentlige hårde data må vi nok vente længe på. Med vor nuværende viden er der således ingen baggrund for at forsøge behandling af hypertensionspatienter med kombinationen. Mere lovende synes de foreløbige resultater ved diabetes med hypertension/nefropati at tegne sig, idet der her er dokumenteret effekt på progressionen af nyresygdommen. På indikationen hjertesvigt foreligger der nu solide, hårde data fra flere store undersøgelser, hvor dualblokade har været anvendt i en af behandlingsarmene. I Val-HeFT-studiet, der blev udført med patienter med kronisk mild til moderat hjerteinsufficiens (NYHA II-III), dokumenteredes faktisk en positiv effekt af dualblokade på et kombineret endepunkt - men kun under forudsætning af, at patienten ikke var betablokeret. De betablokerede gik det ilde, og dette førte til overvejelser om, hvorvidt man måske kunne opnå en for komplet blokade af de neuroendokrine servosystemer hos hjertesvigtspatienter. De to seneste undersøgelser, CHARM-added og VALIANT, har dog i større materialer kunnet mane denne bekymring i jorden. I CHARM-added var der udvalgt patienter, der var i permanent ACE-I-behandling og havde været indlagt inden for det seneste halve år for deres hjertesygdom. Man fandt her en - om end beskeden så dog signifikant - tillægseffekt af ARB på de valgte endepunkter. Udvælgelseskriterierne til denne undersøgelse giver anledning til spekulationer om, hvorvidt en således udvalgt patientgruppe netop kunne udvise en højere grad af ACE-I-escape og således kunne være specielt responsiv over for kombinationen. Data i denne henseende foreligger dog ikke.

VALIANT er den senest publicerede store undersøgelse på hjertesvigtsområdet. Alle patienterne havde frisk myokardieinfarkt og i tillæg enten klinisk hjertesvigt og/eller nedsat venstre ventrikel-funktion. Der fandtes ingen antydning af gunstig tillægseffekt af dualblokade i denne vulnerable patientgruppe - og på bivirkningssiden var der betydende problemer.

Sammenfattende må man i dag konstatere, at den duale blokade med ACE-I og ARB - hvor tillokkende princippet end i teorien måtte fremtræde - generelt ikke kan rekommanderes ved hypertension og ved hjertesvigt. Diabetesnefropati vil muligvis være en fremtidig nicheindikation for kombina-tionen. Mere viden på hele området må efterlyses: f.eks. om kombinationen af ACE-I og en aldosteronantagonist, der jo i hjertesvigtsammenhæng har vist sin store styrke, ikke er at foretrække som dualblokade. Og yderligere interessant vil det blive at se, om en dualblokade i yderkanterne af systemet i form af en renininhibitor plus en ARB vil have positive kliniske effekter. Der er undersøgelser i gang på dette felt.

Korrespondance: Ole Lederballe Pedersen , Medicinsk Afdeling, Sygehus Viborg, DK-8800 Viborg. E-mail: ole.lederballe@sygehusviborg.dk

Interessekonflikter: Ingen angivet

Litteraturliste ved henvendelse til forfatteren