Fibrose - en nefrologisk udfordring

Kronisk dialyse er en menneskeligt og samfundsøkonomisk belastende behandling, som er i stigende anvendelse i den vestlige verden. Dansk Nefrologisk Selskabs Landsregister viser, at antallet af dialysepatienter herhjemme er mere end fordoblet over de seneste ti år til ca. 2.200 ved udgangen af år 2000. Dette skyldes overvejende, at dialyse i dag tåles og accepteres af ældre og af patienter med komplicerende lidelser. Yderligere er transplantationsaktiviteten som følge af organmangel mindre end behovet, ligesom den gennemsnitlige funktionstid for en transplanteret nyre kun er 8-10 år. Der er opnået betydelige forbedringer i den immunosupprimerende terapi, og det er sjældent, at tabet af en transplanteret nyre skyldes en akut afstødning. Derimod udvikles der ofte en kronisk allograftnefropati med fibrosedannelse og progredierende funktionstab til følge. Overlevelsen for patienter, der er i kronisk dialysebehandling, er nedsat i sammenligning med overlevelsen for såvel baggrundsbefolkningen som nyretransplanterede. Forbedringer i behandlingen af kronisk nefropati, herunder allograftnefropati, har således høj prioritet i nefrologien.

Gennem de seneste år er der opnået en betydelig indsigt i nogle af de mekanismer, der fører til kroniske funktionstab i native nyrer og nyretransplantater. Trods forskellig ætiologi ved disse tilstande synes de involverede sygdomsprocesser at være patoanatomisk og måske patofysiologisk beslægtede. Det centrale patoanatomiske træk er en tiltagende sklerosering af glomeruli og fibrosering af det interstitielle nyrevæv med atrofi af tubuli. Patogenesen til denne fremadskridende ødelæggelse af nyrevævets struktur og funktion er endnu kun delvist afklaret. Efter en periode med stor opmærksomhed på hæmodynamiske forhold, herunder glomerulær hypertension og glomerulær hyperfiltration, fokuseres der i disse år meget på selve fibrosedannelsen, der kan betragtes som en sekundær sygdom, som ofte fortsætter efter ophør af den primære sygdomsproces.

Flere naturligt forekommende vækstfaktorer kan inducere renal fibrose. For tiden rettes der stor opmærksomhed på transforming growth factorβ (TGF-β), som er et cytokin, der regulerer proliferation og differentiering af celler, og således har betydning for den normale vækst fx i forbindelse med sårheling. TGF-β produceres i næsten alt væv, og ved interaktion med receptoren, der ligeledes findes udbredt i vævene, induceres dannelsen af ekstracellulære matrix-komponenter. Samtidig blokeres matrixnedbrydningen, idet proteaseinhibitorer som plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1) stimuleres. En række sygdomstilstande skønnes at være relateret til øget produktionen af TGF-β, herunder renal fibrose, idet ekspressionen af TGF-β-mRNA og produktionen af TGF-β er fundet øget ved flere af de kroniske nefropatier. Renin-angiotensin-systemet synes at være involveret i produktionen af TGF-β ved disse sygdomme, hvor angiotensin II subtype 1-receptoren inducerer TGF-β1-produktion og -sekretion. Med relation til den kroniske allograftnefropati er det fundet, at det hyppigt anvendte immunosupprimerende præparat, cyclosporin A, stimulerer dannelsen af TGF-β. Genetisk polymorfisme i TGF-β-genet er vist af have betydning for udvikling af kronisk cyclosporinnefrotoksicitet efter hjertetransplantation. Hvorvidt en sådan polymorfisme har betydning for tendensen til fibroseudvikling ved de native nyresygdomme er endnu uafklaret.

Ud over TGF-β har de seneste års intensive forskning afdækket en lang række andre vækstfaktorer med såvel profibrogenetiske som antifibrogenetiske potentialer, hvis endelige betydning for fibroseudviklingen for nærværende kun er ufuldstændigt afklaret.

Proteinuri synes at have en central placering i årsagsrækken fra den initiale nyreskade til udvikling af den renale fibrose, idet øget proteinindhold i ultrafiltratet fra beskadigede glomeruli antages at kunne stimulere de tubulære celler til proinflammatoriske reaktioner med dannelse af cytokiner, øget matrix og fibrose.

Gennem en årrække har det været klart, at behandling af hypertension hos patienter med kronisk nyreinsufficiens er væsentlig for hæmning af uræmiprogressionen. Blokade af renin-angiotensin-systemet ved behandling med ACE-hæmmere eller angiotensin II-receptor-antagonister har en specifik nyrebeskyttende virkning, som er uafhængig af blodtryksreduktionen. Der er holdepunkt for, at en del af denne virkningsmekanisme medieres via hæmning af TGF-β, men muligvis er den specifikke antiproteinuriske effekt også af betydning.

De molekylærbiologiske teknikker har igennem de seneste år givet en betydelig indsigt i de komplekse patogenetiske mekanismer ved kronisk nyrefunktionstab. Denne udvikling forventes at fortsætte og vil forhåbentlig medføre mulighed for mere specifik og dermed mere effektiv antifibrotisk terapi.

Reprints not available. Correspondence: Anne Lise Kamper, medicinsk nefrologisk afdeling B, Amtssygehuset i Herlev, DK-2730 Herlev.