Kardiale virkninger af glukagonlignende peptid 1

Glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) er et relativt nyopdaget hormon fra tarmslimhinden [1], som har fået stor opmærksomhed, fordi dets virkninger danner baggrund for adskillige nye lægemidler til behandling af type 2-diabetes. I modsætning til de fleste andre antidiabetika har GLP-1-agonister mange gunstige angrebspunkter: den endogene insulinsekretion forøges på en glukoseafhængig måde, så hypoglykæmi undgås, den forøgede glukagonsekretion (som spiller en væsentlig rolle for den diabetiske hyperglykæmi) hæmmes, ventrikeltømningshastigheden bremses (så de postprandiale glukoseudsving formindskes), insulinfølsomheden forøges (muligvis indirekte, men alligevel), og appetit og fødeindtagelse hæmmes, så en behandling modvirker den diabetiske overvægt og de helbredsmæssige konsekvenser heraf. De nye lægemidler omfatter exenatid (syntetisk exendin-4, en fuld GLP-1 receptor agonist, Byetta) og liraglutid (en human GLP-1 analog med forlænget virkningstid, Victoza). Andre midler omfatter dipeptidyl-peptidase-4-hæmmere (sitagliptin (Januvia), vildagliptin (Galvus) og saxagliptin (Onglyza), som fremmer overlevelsen af det endogene GLP-1 [2].

I overensstemmelse med det brede virkningsspektrum udtrykkes GLP-1-receptoren i mange væv, også i hjertet og i karsystemet [3]. Efterfølgende studier, som gennemgås i oversigtsartiklen af Elvekjær et al i dette nummer af Ugeskriftet [4], tyder på at GLP-1 har væsentlige kardiovaskulære virkninger, overbevisende vist i dyremodeller og nu også i et stigende antal kliniske studier. De beskrevne virkninger falder inden for fire områder, som alle er vigtige: 1) GLP-1 synes at kunne forbedre pumpefunktionen ved noniskæmisk eksperimentel og klinisk hjertesvigt [5]. 2) Det er påvist, at GLP-1 (eller liraglutid eller exendin) begrænser skaderne efter eksperimentel myokardiel iskæmi. Særligt interessant er det, at virkningen ses ved indgift både før og efter det iskæmiske insult. 3) GLP-1 synes også at have effekter på det vaskulære endotel og modvirker den endoteliale dysfunktion, som ses hos patienter med type 2-diabetes. 4) Endelig er der signifikante virkninger på kardiale risikofaktorer, som kan have prognostisk betydning. Der ses fald i triglycerider, totalkolesterol og LDH-kolesterol samt stigninger i HDL-kolesterol. Endvidere ses fald i kardiale risikofaktorer og fald i blodtryk. Det sidste indtræder hurtigt og før et større vægttab.

Er disse virkninger så ledsaget af klinisk relevante risikoforbedringer? I en metaanalyse af de kliniske resultater af behandlingen med Byetta fandt man en relativ risiko for udviklingen af en hvilken som helst kardiovaskulær begivenhed på 0,71 med konfidensinterval på 0,28-1,31. Altså ingen signifikans, men dog et interessant resultat. For liraglutid varierede den relative risiko mellem 0,72 og 0,89 (konfidensinterval: 0,32-1,69). Foranlediget af de mulige problemer med rosiglitazon kræver Food and Drug Administration (FDA) nu studier af den kardiovaskulære risiko for alle nye diabetespræ-parater. Der er sat grænser for udfaldet af disse studier, som kan synes at være vide, men de er svære at opfylde, fordi antallet af events er lavt i typiske registreringsstudier (som de nævnte). Lægemiddelproducenterne er derfor nu i gang med studier med tusindvis af patienter, som følges i adskillige år, indtil de krævede sikkerhedsintervaller kan nås. For at få tilstrækkeligt mange events til at opfylde FDA's krav til sikkerhedsgrænser vil især patienter med fremskreden sygdom blive inkluderet. Som det synes at fremgå af de store nye »hårde endepunktsstudier« (Accord, Advance m.fl.) er det ikke sikkert, at en i øvrigt god diabetesbehandling vil nedsætte risikoen for makrovaskulære events. Dertil kræves tidlig behandling (som i The United Kingdom Prospective Diabetes Study). I mellemtiden må man erklære sig enig med Elvekjær et al i, at der er behov for velkontrollerede kliniske undersøgelser af GLP-1's kardiovaskulære virkninger.

Korrespondance: Jens Juul Holst , Biomedicinsk Institut, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, Blegdamsvej 3B, 2200 København N. E-mail: jjholst@sund.ku.dk

INTERESSEKONFLIKTER: Jens Juul Holst har modtaget vederlag fra Novo Nordisk for konsulentarbejde, har modtaget forskningsstøtte fra Novartis og betaling for foredrag fra GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb og Novo Nordisk.