Locked nucleic acid (LNA) som cancer-terapeutisk molekyle

Ph.d.-afhandlingen er baseret på arbejde udført ved Kræftens Bekæmpelse, Afdeling for Brystkræft, København, og på Columbia University, New York, som en del af et forskningsprogram under Forskningsstyrelsen (SUE-projekt) i samarbejde med Exiqon A/S og Kemisk Institut på Københavns Universitet og Syddansk Universitet.

Formålet med dette grundvidenskabelige projekt var at undersøge anvendeligheden af LNA som antisense -molekyle, samt LNA's potentiale som væksthæmmer af cancerceller. LNA er en nukleinsyreanalog med egenskaber, der gør det velegnet som antisense -molekyle: høj affinitet og specificitet over for RNA, lav toksicitet samt god stabilitet i biologiske systemer. Antisense -teknikken kan hæmme ekspressionen af specifikke gener, og flere kliniske forsøg med antisense -oligonukleotider (AON) er nu i fase III. Vores resultater viste, at LNA AON kan virke som bedre antisense -molekyler end de sædvanligvis anvendte phosphorthioater.

Efter optimering af AON optaget i humane brystcancerceller (MCF-7) optog 60-80% af cellerne AON, der lokaliseres i kernen af MCF-7-celler. Vi undersøgte evnen af LNA AON til at hæmme ekspressionen af følgende proteiner i cancerceller: østrogenreceptor α (ERα), p21, survivin, Bcl-xL og Bcl-2. Designet var afgørende for antisense -effekten: Fuldt modificerede LNA og LNA/DNA mix-mer AON var virkningsløse, mens det mest effektive design var LNA gap-mer, hvor LNA kun er placeret i enderne af AON. En LNA gap-mer AON rettet mod ERα var ca. ti gange mere effektiv end den tilsvarende phosphorthioat AON til at hæmme østrogenafhængig vækst af MCF-7-celler.

Resultaterne har øget forståelsen af LNA-molekylets antisense-potentiale, hvilket ultimativt kan danne grundlag for medicinsk behandling af cancerpatienter med LNA.