Nye biologiske lægemidler til behandling af kroniske inflammatoriske sygdomme

Biologiske lægemidler er modificerede peptider eller polypeptider fra levende organismer designet til at modulere en specifik biologisk proces. Begrebet afgrænses ofte til alene at omfatte genteknologisk producerede lægemidler.

I løbet af de seneste 15 år er et stigende antal af biofarmaka især i form af monoklonale antistoffer og fusionsproteiner kommet på markedet. Den største udvikling er sket inden for cancerbehandling og behandling af inflammatoriske lidelser.

Med enkelte undtagelser omhandler dette temanummer alene nyere udviklede biologiske lægemidler til behandling af nonmaligne sygdomme, især immuninflammatoriske sygdomme inden for de medicinske specialer reumatologi, neurologi, gastroenterologi, endokrinologi og dermatologi. Tidligere udviklede biologiske lægemidler som insulin og forskellige vækstfaktorer, herunder erythropoietin, omtales ikke ej heller ældre og nyere biofarmaka til behandling af koagulationsforstyrrelser.

De første biologiske lægemidler, som blev registeret til behandling af immuninflammatoriske sygdomme, var rekombinante cytokiner i form af interferoner, men siden har hæmmere af tumornekrosefaktor (TNF)-α domineret markedet [1]. TNF-α-hæmmerne er således registreret til behandling af mange immuninflammatoriske sygdomme, herunder hyppige lidelser som reumatoid artritis, spondylartritis og psoriasis. Anvendelsen af biologiske lægemidler er dog også indført i klinisk praksis til sjældne, men alvorlige sygdomme, hvor store placebokontrollerede studier næppe vil blive gennemført. Eksempler er TNF-α-antistof til Behçets syndrom og CD20-antistof til pemfigus vulgaris og Graves' oftalmopati. Mange nye biologiske lægemidler er på vej i klinisk afprøvning både i forbindelse med nye behandlingsmål og nye indikationer.

Hovedparten af de nyregistrerede biologiske lægemidler er monoklonale antistoffer. De første monoklonale antistoffer, der blev beskrevet i kasuistikker, var rent murine, mens de første registrerede antistoffer var kimære (blandet murine og humane peptidsekvenser). Tendensen er nu, at hovedparten af de nye antistoffer i klinisk afprøvning er rent humane, idet immunogenicitet, dvs. induktion af neutraliserende antistoffer, har vist sig at være et problem ved stort set alle behandlinger med biologiske lægemidler [1]. Man forsøger derfor at mindske immunogeniciteten af nye biofarmaka ved blandt andet at fremstille produkter med humane peptidsekvenser og med en glykosylering, som ligger tæt på de respektive humane vildtyper.

Da biologiske lægemidler som hovedregel modulerer en specifik patogenetisk proces, forventes de at have en bedre effekt end gængse medikamenter. Effekten af de biologiske lægemidler er dog ikke altid forudsigelig ud fra en kendt virkningsmekanisme. Det samme gælder bivirkningerne, idet disse ikke altid er mulige at forudsige ud fra in vitro og prækliniske undersøgelser. Et ulykkeligt eksempel var den nylige fase I-afprøvning i London af et monoklonalt antistof, der var rettet mod CD28 og førte til organsvigt hos raske forsøgspersoner [2]. Påvirkningen af en specifik biologisk proces gør, at man forventer, at biologiske lægemidler er mere sikre end de traditionelle immunsuppressive behandlinger både på grund af de specifikke mål og på grund af redundans i immunsystemet. At dette ikke altid er tilfældet, sås tydeligt, efter at den første TNF-α-hæmmer blev taget i brug og hurtigt blev associeret med talrige tilfælde af reaktiveret tuberkulose [3]. Langtidsbivirkninger ved behandling med de biologiske lægemidler er ikke kendt, specielt skal man være opmærksom på udvikling af tumorer, hvor immunsystemet vides at være af patogenetisk betydning, såsom lymfomer og nonmelanomhudkræft. Registrering af bivirkninger er derfor vigtig, og der er i Danmark oprettet kvalitetssikringsdatabaser, hvor både virkninger og bivirkninger ved de biologiske behandlinger registreres [4, 5].

De biologiske behandlinger er meget kostbare. Det skyldes blandt andet, at produktionen af disse lægemidler kræver opbygning af en bioteknologisk produktion, og at hovedparten af denne fordrer eukaryote celler. I skrivende stund er de biologiske lægemidler på de fleste af de her omtalte indikationer andenvalgsbehandling, dvs. at de først anvendes, når patienterne udviser manglende respons på standardbehandlingerne. Indikationerne vurderes dog løbende, i takt med at vores viden om virkninger og bivirkninger øges. Flere patienter vil med tiden blive tilbudt disse behandlinger. For eksempel er TNF-α-hæmmere allerede nu registeret som førstevalgsbehandling hos patienter med alvorlig, aktiv og progressiv reumatoid artritis. Behandling med de biologiske lægemidler er derfor et stort resursemæssigt problem for patienter og samfund, og implementeringen af nye indikationer og nye biofarmaka må derfor ske på baggrund af kliniske forsøg af høj kvalitet kombineret med økonomiske cost-benefit-analyser.

Korrespondance: Lone Skov, Dermatologisk Afdeling, Gentofte Hospital, DK-2900 Hellerup. E-mail: lskov@dadlnet.dk

Interessekonflikter: Klaus Bendtzen har modtaget honorarer fra Wyeth og Schering-Plough og har aktier i Biomonitor A/S. Lone Skov har modtaget honorarer fra Serono og Abbott. Laszlo Hegedüs har udført et klinisk studie af rituximabs effekt på Graves' sygdom og Graves' oftalmopati. Dette studie har været støttet af Roche A/S Danmark. Endvidere er forfatteren støttet af Novo Nordisk Fonden. Sten Madsbad har ingen interessekonflikter.