Postmenopausal hormonbehandling - er der grund til bekymring?

Uro efter ny stor amerikansk undersøgelse

I juli 2002 blev resultaterne af det hidtil største randomiserede studie af hormonbehandling til postmenopausale kvinder offentliggjort i JAMA (1). Studiet blev afbrudt efter gennemsnitlig 5,2 års observationstid mod planlagt 8,5 år. En interimanalyse viste nemlig, at antallet af tilfælde med invasiv mammacancer oversteg det fastlagte stop-niveau, og at de samlede risici ved længerevarende hormonsubstitution oversteg fordelene. Resultaterne blev i New York Times beskrevet som »Et chok for den medicinske verden«. I danske medier har overskrifter som »Danske kvinder advares mod hormoner« og »Hormonkur øger risiko for blodprop« været fremme.

Overraskende resultater

De offentliggjorte resultater stammer fra en delundersøgelse af det store amerikanske studie, The Women's Health Initiative (WHI). Dette ambitiøse projekt har til formål at belyse fordele og ulemper ved forskellige behandlinger, der menes at kunne reducere forekomsten af iskæmisk hjertesygdom, mamma- og kolorektal cancer samt frakturer blandt postmenopausale kvinder. I den aktuelle delundersøgelse blev 16.608 kvinder i alderen 50-79 år randomiseret til behandling med placebo (8.102 kvinder) eller med et kombineret østrogen-gestagen præparat, Prempro (8.506 kvinder). Dette præparat, der anvendes udbredt i USA, (men som ikke er markedsført i Danmark), administreres kontinuerligt og består af 0,625 mg konjugeret østrogen (CEE) og 2,5 mg medroxyprogesteronacetat (MPA). Ved opgørelsen i april 2002 var der rapporteret 166 tilfælde af invasiv mammacancer blandt hormonbrugerne mod 124 i placebogruppen. Den øgede risiko lå statistisk over den stopgrænse man havde valgt og undersøgelsen blev derfor afbrudt . Samlet fandt man, at risici ved forebyggende behandling med et kombineret hormonpræparat oversteg fordelene (Tabel 1 ).

Den påviste overhyppighed af iskæmisk hjertesygdom var overraskende, idet epidemiologiske studier igennem de seneste årtier samstemmende har peget på en 30-50% reduktion i risikoen for myokardieinfarkt blandt hormonbehandlede postmenopausale kvinder. Denne beskyttende effekt er biologisk plausibel og har fundet støtte i en række eksperimentelle studier.

Den aktuelle undersøgelse belyser kun effekten af kombineret østrogen-gestagen behandling. I en anden gren af studiet har man randomiseret 10.739 hysterektomerede kvinder til behandling med konjugeret østrogen alene overfor placebo. Denne delundersøgelse er ikke stoppet men forventes at fortsætte planmæssigt til 2005.

Er der grund til at ændre praksis?

Ca. hver tredje danske kvinde i alderen 50-54 år tager aktuelt hormontilskud og blandt 65-årige kvinder vil ca. halvdelen tidligere have fået eller fortsat tage hormoner. Indikationerne er primært klimakterielle bortfaldssymptomer som hedestigninger, voldsomme svedeture og siden hen urogenital dysfunktion som følge af atrofi af slimhinder og bindevæv. Ca. 30% af alle kvinder oplever svære symptomer i forbindelse med menopausen, hvor de vasomotoriske gener for de fleste kvinder udgør det største problem. Substitution med østrogen afhjælper effektivt disse gener. I de senere år har forebyggende indikationer af kroniske aldersrelaterede lidelser tillige vundet indpas. I Lægemiddelkataloget 2002 står det anført at »Trods behovet for flere randomiserede undersøgelser med kliniske end-points før den endelige vurdering af effekten over for iskæmisk degenerative hjerte-kar-lidelser kan foretages, er det en accepteret opfattelse, at behandlingen har forebyggende effekt både på osteoporose og disse sygdomsgrupper«.

De ny data bekræfter den forebyggende effekt på osteoporose, men stiller spørgsmålstegn ved forebyggelse af iskæmisk hjertesygdom. Den øgede risiko for venøse blodpropper er tidligere vist ligesom det er velkendt at længerevarende hormonbehandling øger risikoen for udvikling af brystkræft. Befolkningsundersøgelser har tidligere peget på en forebyggende effekt på kolorektal cancer, og det er positivt, at denne hypotese kan bekræftes i det randomiserede studie.

Hvor man i USA næsten udelukkende substituerer med konjugerede østrogener evt. kombineret med gestagenet MPA, er der i de skandinaviske lande tradition for at anvende 17 β -østradiol kombineret med gestagenet noretisteronacetat (NETA). Forfatterne til den amerikanske publikationen i JAMA understreger, at deres konklusioner kun dækker effekten af de anvendte hormoner og doseringer. Anvendelse af andre hormonregimer kunne føre til ændrede konklusioner. Og med en gennemsnitsalder på 68,5 år ved studiets afslutning samt en høj forekomst (mere end 30%) af hypertension og adipositas kan man diskutere, om undersøgelsens resultater umiddelbart kan overføres på en population af yngre danske kvinder. Det er imidlertid usandsynligt, at andre studier af lignende størrelse og vægt nogensinde vil blive initieret - vi er derfor nødt til at basere vores anbefalinger på de foreliggende data. Samtidig er det vigtigt at understrege, at der er et meget stort spektrum af behandlingsmuligheder, når det drejer sig om postmenopausal hormonbehandling. Den biologiske effekt afhænger ikke blot af den anvendte hormontype, men også af dosering og administrationsmåde.

Hormoner til klimakterielle gener

Det er vores anbefaling at klimakterielle bortfaldssymptomer fortsat må være den primære indikation for hormonbehandling i forbindelse med menopausen. Man bør vælge den lavest mulige dosis, som medfører symptomfrihed. Kvinder, der ikke er hysterektomeret bør uændret anvende både østrogen og gestagen for ikke at øge risikoen for endometriecancer. Forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme er ikke indikation for hormonbehandling. Langtidsbehandling med kvindelige kønshormoner (>4 år) kan på det foreliggende generelt ikke anbefales. Når der drejer sig om forebyggelse af knoglebrud som følge af osteoporose må fordele og ulemper ved langtidsbehandling dog nøje opvejes i forhold til alternative muligheder. Kvinder, der har anvendt hormonbehandling i mere end 4-5 år, bør ved ønske om fortsat behandling individuelt vurdere fordele og ulemper i samråd med deres praktiserende læge eller gynækolog.

Det kan undre, at der med hensyn til de kardiovaskulære effekter af østrogen er så stor diskrepans mellem det aktuelle randomiserede studie og resultaterne fra dels biologiske studier og dels de store befolkningsundersøgelser - kommende års forskning kan forhåbentlig give os en forklaring på dette.