Svar

Det skal fra starten bemærkes, at dette er et stærkt beskåret svar. Med sin kommentar fremsætter Mats Lindberg spørgsmålet, om de nye 2.-generations-antipsykotika (SGA) er bedre end 1.-generations-antipsykotika (FGA). Det er vigtigt at forstå, at når man giver rekommandationer for behandling, må man have kendskab til den samlede litteratur inden for området. Gedde et al's metaanalyse har i psykiatriske kredse fra begyndelsen givet anledning til en naturlig og grundig debat blandt teoretikere, klinikere og forskere som undertegnede, der dagligt skal behandle patienter med disse præparater. Kliniske indtryk, som man erhverver sig, er værdifulde, men utilstrækkelige til at udtale sig med større vægt. Dertil er kliniske, blindede, randomiserede head-to-head-undersøgelser (randomiserede kontrollerede forsøg [RCT]) langt bedre. Naturalistiske opgørelser, i bedste fald randomiserede, giver også værdifulde oplysninger, idet de inkluderer et langt bredere patientklientel end RCT. Der er dog ingen tvivl om, at langt de bedste undersøgelser til at belyse spørgsmål som effektivitet og tolerabilitet er veludførte og velanalyserede metaanalyser, som kun inkluderer de kvalitetsmæssigt bedste RCT. Men også metaanalyser har sine mangler og bias. De belyser som regel kun en eller ganske få forenklede problemstillinger. Det er derfor stadig den samlede vurdering, der må ligge til grund for en mere overordnet konklusion af effekt og tolerabilitet. Geddes et al når i deres metaanalyse fra 2000 frem til den konklusion, at der ikke er sikker bedre effekt eller færre akutte ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) af de nyere SGA end med haloperidol, når man tager hensyn til haloperidoldosis. Denne konklusion er fra starten blevet anfægtet i flere systematiske oversigtsartikler og nu sidst i en metaanalyse af Davis et al [1], der ikke kun inkluderer de samme studier, som indgik i Geddes et al's metaanalyse, men også inkluderer et stort antal nye publikationer. Davis et al når frem til den stik modsatte konklusion. Det skal understreges, at ingen af deltagerne i Davis' gruppe har nogen tilknytning til medicinalindustrien, og at undersøgelsen ikke er finansieret af samme. Resultaterne af Davis et al's analyse viser en klart bedre og bredere effekt af visse SGA end FGA, uanset om man tager hensyn til dosis af FGA. Mht. EPS og andre bivirkninger er der flere aspekter, man bliver nødt til at tage i betragtning: 1) For det første er SGA meget forskellige og udgør derfor en heterogen gruppe både mht. effekt og specielt mht. bivirkninger. 2) Når man diskuterer EPS, har alle metaanalyser kun taget hensyn til akutte EPS, og som regel om de har været til stede eller ej, men f.eks. ikke til sværhedsgraden af EPS eller til de langt mere alvorlige og frygtede tardive EPS, f.eks. tardiv dyskinesi (TD). Kane et al har vist, at hos en gruppe af patienter behandlet med FGA er incidensen for udvikling af TD så høj som 5% om året. Det store flertal af RCT med sammenligning af SGA og FGA, hvor dette problem er taget op, har vist, at risikoen for udvikling af TD er lavere for SGA end FGA (f.eks. [2]). Alene af denne grund mener jeg, at FGA direkte bør undgås i den primære behandling af psykotiske lidelser hos visse patientgrupper. Giver små doser af FGA færre EPS end SGA? Det vides ikke med sikkerhed. Lad mig dog nævne undersøgelsen af Zimbroff et al [3], der undersøgte tre doser sertindol sammenlignet med placebo og ha-loperidol i tre doser, mindste dosis haloperidol var 4 mg dagligt. Effektmæssigt var der ikke sikker forskel mellem haloperidol og sertindol, men mht. EPS havde selv 4 mg haloperidol signifikant flere EPS end nogen dosis af sertindol. Davis et al skriver om Geddes et al's konklusion: »We disagree because their tolerability is based on the number of total drop-outs. Because the less effective drug has substantially more dropouts due to lack of efficacy, this is a different phenomenon from dropouts due to adverse effects«, og videre: »There is no one-to-one correspondence between meta-analysis and treatment recommendation«, og til slut: »Consequently, at this time efficacy and EPS advantages necessitate the consideration of olanzapine, risperidone, and amisulpride as first line drugs«. Jeg vil også citere Santorius et al i World Psychiatric Associations rekommandation for anvendelse af SGA [4] på baggrund af en systematisk oversigt af litteraturen inden for området. De konkluderer: »The available evidence also strongly demonstrates that the second-generation drugs have fewer side-effect risks in terms of EPS, tardive dyskinesia and, in most cases, the elevation of prolactine levels (with the consequence endocrine effects)«. Slutteligt vil jeg nævne konklusionerne fra to Cochrane-reviews. Joy et al [5] konkluderer følgende: »Haloperidol is a potent antipsychotic drug but with a high propensity to cause adverse effects. Given no choice of drug, use of haloperidol to counter the damaging and potential dangerous consequences of untreated schizophrenia is justified. If a choice of drug is available, however, people with schizophrenia and clinician may wish to start another antipsychotic with less likelihood of causing parkinsonisme, akathisia and acute dystonia«. Thornley et al [6] konkluderer om chlorpromazin: »Chlorpromazine, in common use for nearly half a century, is a well established but imperfect treatment«. Sidstnævnte betegnelse henviser til de mange bivirkninger i form af sedation, parkinsonisme, krampetilbøjelighed, lavt blodtryk og svimmelhed. Dette for at understrege, at andre bivirkninger end EPS også er af stor betydning i vurderingen af tolerabiliteten af det enkelte antipsykotikum. Jeg mener derfor, at der er belæg for min tidligere udtalelse, at SGA generelt har en lavere hyppighed af EPS og generelt er bedre tolereret end FGA. Jeg vil derfor generelt rekommandere SGA som førstevalgspræparater til 1. episode-skizofreni, til patienter med moderate til svære akutte EPS på FGA, til patienter med TD og andre tardive EPS og til særlige følsomme patientgrupper, f.eks. ældre.