Fordele og ulemper ved postmenopausal hormonel substitutionsterapi

Gennem de seneste ti år har der været bekymring om anvendelsen af hormonel substitutionsterapi (HT), specielt efter publikation af resultaterne fra det amerikanske Women’s Health Initiative (WHI). Kvindernes middelalder var 63,3 år ved studiestart, og studiet viste øget risiko for cancer mammae [1] og samlet set flere risici end fordele [2, 3] samt manglende gevinst ved primær forebyggelse af kardiovaskulær sygdom [4]) ved brug af HT. I USA anvendes der primært østrogen udvundet fra hoppeurin (conjugerated equine estrogen (CEE)), mens man i Danmark anvender naturligt østrogen (østradiol). Ligeledes anvender man i USA syntetisk progesteron (medroxyprogesteronacetat (MPA)), som muligvis har mindre gunstige effekter [5, 6] på bl.a. kardiovaskulær sygdom, end naturligt forekommende progesteron har.

I 2003 blev et dansk studie – Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS) [7] med kvinder, der i gennemsnitsalder var over ti år yngre ved studiestart end kvinderne i WHI-studiet, lukket ned ti år før planlagt pga. den nævnte øgede risiko for cancer mammae. Selvom HT havde været anvendt i Danmark gennem flere årtier, faldt salget dramatisk efter 2003. Allerede for ti år siden blev der sat spørgsmålstegn ved resultaterne af WHI [8], og specielt ved om resultaterne var relevante for kvinder, der påbegyndte HT i perimenopausen [9].

I 2013 anbefalede det amerikanske forebyggende Services Task Force (USPSTF) ikke anvendelse af HT til primær forebyggelse af kroniske lidelser

hos postmenopausale kvinder [10] uden skelen til

timingen af påbegyndelsen af HT efter menopausen. Disse anbefalinger er i overensstemmelse med et Cochranereview fra 2012 [11], som omfatter 23 randomiserede dobbeltblindede studier med 42.830 kvinder, der var i både primær og sekundær forebyggelse. USPSTF’s rekommandationer omfatter ikke kvinder under 50 år, der har fået kirurgisk menopause, eller kvinder med menopausale symptomer. Tre internationale selskaber, International Menopause Society, The European Menopause Society og Andropause Society, publicerede Global Consensus (GC) efter revurdering af tidligere studier og en rundbordsdiskussion i november 2012 nye rekommandationer for HT [12, 13] som vil blive diskuteret i denne statusartikel. I GC tog man modsat USPSTF udgangspunkt i, om kvinden var over eller under 60 år gammel, og dermed inddrog man tiden fra menopausen [12, 13].

Hos kvinder med bevaret uterus er standardregimet i dag indtagelse af østrogen sammen med gestagen for at minimere risikoen for cancer corporis uteri [14]. Denne behandling gives som enten cyklisk eller kontinuerlig kombinationsbehandling. Hos hysterektomerede kvinder anvendes der alene østrogen.

WOMENS’S HEALTH INITIATIVE OG DANISH

OSTEOPOROSIS PREVENTION STUDY

I WHI blev 16.608 kvinder i alderen 50-79 år randomiseret til CEE 0,625 mg/dagl. plus MPA, 2,5 mg/dagl. over for placebo, og 10.739 hysterektomerede kvinder ligeledes i alderen 50-79 år blev randomiseret til at modtage CEE alene over for placebo. Det primære endepunkt var kardiovaskulær sygdom og invasiv cancer mammae. De sekundære endepunkter var forekomst af frakturer, apopleksi, tromboemboliske sygdomme, endometriecancer, kolorektalcancer, andre typer cancer og mortalitet [2, 3]. Selvom forsøget var planlagt til at vare 8,5 år blev CEE + MPA-delen stoppet i 2002 efter 5,2 år pga. signifikant forhøjet risiko for cancer mammae, kardiovaskulær sygdom, apopleksi og lungeemboli [2, 15]. Efter at kvinderne ophørte med medicin, blev de fulgt i en postinterventionsperiode [16]. Østrogenstudiet blev stoppet i 2004 efter 6,8 år pga. øget risiko for apopleksi [3], og kvinderne blev ligeledes fulgt i en postinterventionsperiode [17, 18]. WHI var ikke et head to head-forsøg med CCE + MPA vs. CCE [2, 3], og der var forskelle i kvindernes risikofaktorer (Tabel 1) og i de to studier [2, 3].

I DOPS (Tabel 1) blev kvinderne randomiserede til HT eller ingen behandling (åbent studie) i årene 1990-1993, og 1.006 kvinder i alderen 45-58 år med sidste menstruation 3-24 måneder før studiets start indgik. Hormonsammensætningen til kvinder med en intakt uterus var cyklisk HT med 2 mg syntetisk 17-β-østradiol i 12 dage om måneden, 2 mg 17-β-østradiol plus 1 mg syntetisk norethisteronacetat i 10 dage om måneden, og 1 mg 17-β-østradiol i seks dage om måneden (andre kombinationer var mulige), mens de kvinder, der var hysterektomerede, kontinuerligt fik 2 mg syntetisk 17-β-østradiol. DOPS var oprindelig designet til evaluering af hormonbehandling i den primære forebyggelse af osteoporotiske frakturer [7]. Sekundære endepunkter var forekomsten af cancer mammae og kardiovaskulær sygdom [7]. Studiet havde ikke tilstrækkelig statistisk kraft, til at man kunne detektere død af kardiovaskulær sygdom [7]. ### 0613036701###

Den planlagte varighed af interventionen var 20 år, men pga. WHI-resultaterne blev deltagerne rådet til at afbryde hormonbehandlingen efter ti års opfølgning, og studiet blev stoppet. Deltagerne blev efterfølgende fulgt via nationale registre [19] indtil 16 års opfølgning.

Af Tabel 1 fremgår det, at der i i WHI-studiet indgik langt flere kvinder med et højere BMI og højere alder, men langt færre rygere end i DOPS.

MENOPAUSE OG VASOMOTORISKE SYMPTOMER

Behandling med HT har vist effekt på klimakterielle gener, herunder vasomotoriske symptomer, og resultaterne fra DOPS viser, at der også fem år inde i menopausen findes effekt af HT på hedeture og urogenitale symptomer [20]. Fra GC fastslås det, at HT er den mest effektive behandling af de vasomotoriske symptomer, og at fordelene er større end risiciene hos kvinder under 60 år eller ved påbegyndelse inden for ti år efter menopausen. Lavdosisøstrogen bør anvendes sammen med gestagen, hvis der er bevaret uterus. I USPSTF-guidelines er der som anført ikke skrevet specifikt om denne gruppe af kvinder [10].

MENOPAUSE OG KARDIOVASKULÆR SYGDOM

I laboratoriestudier har man påvist en mulig kardiovaskulær effekt, der er medieret via østrogenreceptorer, og i dyreforsøg er der fundet en beskyttende rolle af østrogener på aterosklerose. I kliniske forsøg er der påvist en gavnlig effekt af østrogen på kardiovaskulære risikofaktorer, og i observationsstudier hos kvinder i HT er der fundet nedsat risiko for kardiovaskulære hændelser.

I WHI’s kumulative analyser, som omfatter interventions- og postinterventionsperioder, fandt man hverken signifikant effekt på kardiovaskulær sygdom eller kardiovaskulær død [17, 21, 22] ved kombinationsbehandling (hazard ratio (HR): 1,11 (95% konfidens-interval (KI): 0,94-1,31)) [21] eller østrogen alene (HR: 0,95 (KI: 0,82-1,11)) [17].

Resultaterne fra DOPS kom næsten samtidig med publikationen af de Amerikanske USPSTF-guidelines [10] og viste, at HT givet til kvinder inden for 24 måneder efter menopausen reducerede risikoen for det kombinerede endepunkt død, myokardieinfarkt og hjertesvigt (HR: 0,48 (KI: 0,26-0,87)) [19] blandt kvinder, der havde brugt HT i op til ti år, og efter yderligere seks års postintervention fandt man lignende resultaterne [19].

Den såkaldte timinghypotese – altså påbegyndelse af HT i årene tæt efter menopausen – støttes af subanalyser af WHI-studiet. Efter 11 års opfølgning i CEE-studiet, havde kvinder, der havde påbegyndt østrogenbehandling i alderen 50-59 år, en reduceret risiko for hjertesygdom (HR: 0,59 (KI: 0,38-0,90)) og myokardieinfarkt (HR: 0,54 (KI: 0,34-0,86)) sammenlignet med en placebogruppe [17]. GC konkluderer, at HT kan, hvis det gives som østrogen alene, nedsætte risikoen for hjerte-kar-sygdomme og død af alle årsager, hvis kvinderne er under 60 år, og behandlingen begyndes inden for ti år efter menopausen. Kombinationen af østrogen og gestagen viser lignende tendenser, men ikke signifikante resultater [12]. ### 0613036702###

MENOPAUSE OG OSTEOPOROSE

Efter menopausen er knogleomsætningen forøget i forhold til før menopausen på en sådan måde, at

der nedbrydes mere knogle, end der dannes. Forebyggelse af osteoporose stiler derfor mod at sænke hastigheden af knogleomsætningen og samtidig genindføre den præmenopausale balance mellem knogleformation og -resorption. I kliniske randomiserede undersøgelser har man påvist, at HT kan bremse knogletabet i både det perifere og i det aksiale skelet hos kvinder [23], der er raske og lige gået i menopausen. Også hos raske ældre, der har fået ooforektomi, og hos patienter med osteoporose er der påvist effekt på knogleomsætningen. Forebyggelsen af postmenopausal osteoporose opnås formentlig bedst, hvis behandlingen igangsættes så hurtigt efter menopausen som muligt [24]. I WHI-studiet nedsatte kombinationen af østrogen og gestagen sammenlignet med

placebo risikoen for hoftefrakturer (HR: 0,67 (KI: 0,47-0,95)), vertebrale frakturer (HR: 0,68 (KI: 0,48-0,96)) og det totale antal frakturer (HR: 0,75 (KI: 0,69-0,83)) [21] efter 5,6 års behandling, mens der efter 2,4 års opfølgning ikke fandtes nogen beskyttende effekt. I østrogen alene-studiene fandt man lignende reduktioner [21, 22]. I DOPS fandt man hos de ti år yngre kvinder en signifikant reduktion i underarmsfrakturer (relativ risiko (RR): 0,45, (KI: 0,22-0,90)) og det totale antal frakturer (RR: 0,61, (KI: 0,39-0,97)) blandt kvinder i HT [25]. Tiårsresultaterne af DOPS vedrørende frakturer blev aldrig publiceret pga. WHI-resultaterne. Samlet konkluderede GC, at HT er effektiv til forebyggelse af osteoporoserelaterede knoglebrud hos kvinder, der er under 60 år, eller ved påbegyndelse inden for ti år efter menopausen [12].

MENOPAUSE, APOPLEKSI OG DYB VENETROMBOSE

WHI-studiet viste øget risiko for stroke (kun iskæmisk apopleksi og ikke hæmoragisk apopleksi), uanset hvornår HT var påbegyndt i forhold til menopausen [15], og langt de fleste events forekom hos de ældre kvinder [26]. Dette er i overensstemmelse med resultaterne af tidligere litteraturgennemgange, selvom studier med mere restriktive in- og eksklusionskriterier med måling af koagulationsparametre og intimatykkelse er ønskværdige [27]. Ligeledes fandt man i WHI i både kombinationsbehandling og CEE alene-studiet en øget risiko for dyb venøs trombose og lungeemboli hos kvinder, der fik HT, sammenlignet med hos kvinder, der fik placebo. Denne risiko forsvandt ved ophør med HT [17, 21].

I DOPS fandt man ikke statistisk signifikant øget risiko for indlæggelse for hverken dyb venøs trombose (HR: 2,01 (KI: 0,18–22,16)) eller apopleksi (HR: 0,77 (KI: 0,35–1,70)) ved HT [19], men antallet af events var få. Ifølge GC angives risiko for apopleksi og dyb venetrombose at være øget ved HT, men den absolutte risiko er lille hos kvinder, der er under 60 år, og lavere ved behandling med transdermal østrogen [12].

MENOPAUSE OG CANCER

I WHI-studiet var forekomsten af invasiv cancer mammae reduceret i den arm, hvor CEE blev givet alene, og nedsat også efter 11,8 års opfølgning (HR: 0,77 (KI: 0,62-0,95)) sammenlignet med placebo [17, 18]. Subanalyser viste, at reduktionen primært sås hos kvinder, der ikke havde godartet mammasygdom og familiær disposition til cancer mammae [18]. I modsætning hertil var risikoen i CCE + MPA-studiet signifikant øget hos de behandlede kvinder sammenlignet med de kvinder, der fik placebo (HR: 1,25 (KI: 1,07-1,46)) [22]. Kvinderne i HT havde flere abnorme mammografier, større tumorer og mere avanceret cancer end kvinderne, der fik placebo [1, 16]. I DOPS fandt man ikke øgede risici for cancer mammae (HR: 0,58 (KI: 0,27-1,27)) eller andre cancertyper. For øvrige cancertyper i WHI (bl.a. kolorektal cancer, endometriecancer, ovariecancer og cervikal cancer) var der ingen signifikante forskelle mellem resultaterne hos kvinderne, der fik HT, og kvinderne, der fik placebo [21, 28-30], men risikoen i post hoc-analyse for at dø af lungecancer var signifikant øget i CEE + MPA-studiet (HR: 1,71 (KI: 1,16-2,52)) [29], mens dette ikke var tilfældet i CEE alene-studiet [30]. GC konkluderede, at risiko for cancer mammae under HT er kompleks. Risikoen for cancer mammae er primært til stede ved tillæg af et gestagen til østrogen og er relateret til varigheden af behandlingen. Risikoen for cancer mammae er lav og svinder efter ophør med HT [12].

MENOPAUSE OG DØD

WHI-studiet viste en ikkesignifikant tendens til reduceret total mortalitet ved tidlig påbegyndelse af HT i forhold til påbegyndelse senere i livet (HR: 0,70 for 50-59-årige, 1,05 for 60-69-årige og 1,14 for 70-79-

årige) [15], men overordnet set fandt man ingen signifikante forskelle [17, 21]. I DOPS var der reduceret risiko for det kombinerede endepunkt død, myokardieinfarkt og hjertesvigt (HR: 0,48 (KI: 0,26-0,87)) [19] blandt kvinder, der havde brugt HT, sammenlignet med kvinder, der havde fået placebo.

SAMLET KONKLUSION

Konklusionen fra USPSTF er, at man ikke skal bruge HT til primær forebyggelse af kroniske tilstande, mens man i GC, DOPS og WHI-subanalyser peger på, at tidlig påbegyndelse af HT – inden 60-års-alderen og inden for ti år efter menopausen – kan have sin berettigelse med gunstig effekt på menopausale symptomer, reduceret risiko for hjertesygdom, forebyggelse af osteoporose og, hvis der anvendes østrogen alene, nedsat risiko for cancer mammae. Der er øget risiko for stroke. Påbegyndelse af HT er en individuel beslutning, og grundig vurdering af den enkelte kvindes risikoprofil er vigtig først [12].

Korrespondance: Pia Eiken, Kardiologisk, Nefrologisk, Endokrinologisk Afdeling H, Hillerød Hospital, Dyrehavevej 29, 3400 Hillerød. E-mail: piei@regionh.dk

Antaget: 13. august 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 9. december 2013

Interessekonflikter: