22q11-deletionssyndrom (22q11DS) forekommer hos 1/2.000-4.000 levendefødte og er således et af de hyppigst forekommende syndromer med kendt genetisk baggrund. Fænotypen er overordentlig variabel og omfatter anomalier af næsten alle organer og funktioner. I denne oversigtsartikel gennemgås historie, genetik og fænotypiske manifestationer, hvorefter der angives anbefalinger vedrørende undersøgelse, opfølgning og behandling af børn og unge med 22q11DS.
22q11-deletionssyndrom (22q11DS) forekommer hos 1/2.000-4.000 levendefødte og er således et af de hyppigst forekommende syndromer med kendt genetisk baggrund [1, 2]. Fænotypen er overordentlig variabel og omfatter anomalier af næsten alle organer og funktioner. Syndromet er beskrevet af og navngivet efter forskellige eksperter på baggrund af typiske manifestationer. I det følgende gennemgås historie, genetik og fænotypiske manifestationer, hvorefter der angives anbefalinger vedrørende undersøgelse, opfølgning og behandling af børn og unge med 22q11DS.
Søgestrategi
Der blev søgt i Medline Pubmed og Cochranedatabasen. Søgeord: 22q11 deletion-, DiGeorge-, Caylor-, Kanouchi-, Sphrintzen-, og Velo-cardio-facial syndrome. Fra abstrakter valgte vi til gennemgang »klassiske« artikler, oversigtsartikler og nye originalarbejder inden for nedenstående områder. Vi har valgt at præsentere de nyeste og/eller største studier i denne oversigtsartikel.
Historie
Angelo DiGeorge (pædiatrisk endokrinolog) beskrev i 1968 tre børn med letal T-celleimmundefekt og glandula parathyroidea-hypoplasi. Han tilskrev disse fund en abnorm udvikling af tredje og fjerde brankiebue, og denne samling af fund er kendt som DiGeorges syndrom [3]. Umiddelbart forinden beskrev Glen Cayler patienter med konotrunkale hjertemisdannelser og varierende forekomst af særlige ansigtstræk, en konstellation han i 1969 betegnede cardiofacial syndrome (også kaldet Caylers syndrom ). Den samme association blev af Kanouchi et al beskrevet som conotruncal anomaly face syndrome (også kaldet Takaos syndrom ). På baggrund af en caseserie, der bestod af 12 børn, beskrev Robert Shprintzen i 1978 det velokardiofaciale syndrom som en konstellation af kongenitte hjertemisdannelser, nasal tale, ganeanomalier, karakteristiske ansigtstræk og indlæringsvanskeligheder. I en litteraturgennemgang fra 1978 betegnede Michael Cohen det velokardiofaciale syndrom som Shprintzens syndrom.
Efter påvisning af deletion af 22q11 ved alle disse syndromer, foreslog Wilson et al i 1993 betegnelsen CATCH22 (conotruncal heart defect, abnormal face, T-cell deficiency, clefting and hypocalcaemia) som fællesbetegnelse. Grundet associationen med termen »catch-22« fra Joseph Hellers roman fra 1961 af samme navn - der idiomatisk anvendes for situationer, som ikke kan vindes - blev betegnelsen CATCH22 imidlertid afvist. Den nu anvendte betegnelse for det brede spektrum af fænotypiske manifestationer som følge af 22q11-deletion er »22q11DS« [4, 5].
Genetik
Der er oftest (hos op til 90%) tale om nyopstået deletion. Såfremt en af forældrene har 22q11DS, er gentagelsesrisikoen 50% (autosomal dominant arvegang).
Deletion i 22q11.2 blev første gang påvist ved fluorescens in situ-hybridisering (FISH) i 1992 af Scambler et al [6]. I årene herefter blev det klart, at alle de oven for nævnte betegnelser ikke repræsenterede forskellige diagnoser, men derimod forskellige kliniske manifestationer af et og samme syndrom.
Sensitiviteten er højere ved multiplex ligation dependent probe amplification (MLPA) end ved FISH, da man med MLPA også kan påvise mindre deletioner. Deletionens størrelse er ca. tre millioner basepar (MB) hos ~90% af patienterne, hos den resterende del blot 1,5 MB. Hos ganske få skyldes 22q11DS mutationer i genet TBX1, et af de ca. 35 gener, der er involveret i den klassiske deletion [7]. Fænotypen er ikke relateret til størrelsen af deletionen. Man har ikke fundet specifikke geno-fænotyper realationer. Der er mistanke om, at ændringer i genet TBX1 er ansvarlige for hjertemisdannelserne [8], og COMT-genet synes at være involveret i de psykiske/psykiatriske problemstillinger.
Fænotype
Der er beskrevet mere end 180 kliniske fund i forbindelse med syndromet. Der er ingen patognomoniske eller obligatoriske fund. Udviklingsdefekter fra tredje og fjerde brankiebue er særligt karakteristiske. I det følgende gennemgås strukturelle og funktionelle anomalier associeret med 22q11DS.
Kardiologi
Kongenitte kardiovaskulære anomalier (KKA), særligt de konotrunkale misdannelser, forekommer hos 49-86% og er således blandt de hyppigst forekommende strukturelle anomalier ved 22q11DS [4] (Tabel 1A ). Da studierne overvejende er baseret på selekterede patientpopulationer, er den reelle forekomst af KKA ved syndromet formentlig lavere.
22q11-deletion udgør den næsthyppigste genetiske årsag til KKA [2]. 22q11DS forekommer særlig hyppigt blandt patienter med afbrudt aortabue (op til 89%) (Tabel 1B ). Endvidere er forekomsten af 22q11DS hyppig blandt patienter med truncus arteriosus (20-41%) og Fallots tetralogi (11-35%). Blandt patienter med ventrikelseptumdefekt har 2-67% 22q11DS. Derimod synes transposition af de store arterier og double outlet right ventricle i mindre grad at være associeret med 22q11DS.
Endokrinologi
Hypoparatyroidisme
Hypoparatyroidisme (HPT) som følge af a-, eller hypoplasi af glandula parathyroideae med ledsagende kronisk eller intermitterende hypokalcæmi forekommer hos op til 60% (Tabel 2 ). Hypokalcæmiske kramper i neonatalperioden er en velkendt, men dog sjælden manifestation af 22q11DS [3]. Ved aplasi af glandula parathyroidea er der persisterende hypokalcæmi. Ved hypoplasi af glandula parathyroidea kan parathyroideahormonreserverne være tilstrækkelige til at imødegå hypokalcæmi [9, 10]. Recidiv eller debut af latent HPT kan forekomme senere i livet. Endvidere kan latent HPT forløbe asymptomatisk. Disse patienter er i risiko for at udvikle komplikationer til kronisk hypokalcæmi [9, 10].
Væksthæmning
Lav vækst ses hyppigt ved 22q11DS [11-13]. Formentlig er det især væksthastigheden i barndommen, der er nedsat, da 30% af børnene, men kun 10% af de voksne, var vækstretarderede i et followupstudie af 120 børn med 22q11DS [11]. Effekten af væksthormonbehandling ved 22q11DS er ikke belyst.
Hypo- og hypertyroidisme
Medfødte sygdomme af glandula thyroidea er forventelige, eftersom både follikelceller og C-celler i glandula thyroidea delvist deriveres fra cellerne i fjerde og femte brankiebue [10]. Thyroideasygdomme (særligt hypotyreose) er kun rapporteret sporadisk ved 22q11DS [9, 10].
Otorhinolaryngologi
Forekomsten af otorhinolaryngeale problemer såsom forskellige former for ganespalte, velofaryngeal insufficiens uden spaltning af ganen (VPI), otitis media, hørenedsættelse, tale- og sprogvanskeligheder er høj blandt personer med 22q11DS.
Gane
Ganeanomalier forekommer hos op til 69% af personerne med 22q11DS [12, 13]. Submukøs eller isoleret ganespalte forekommer hos 14-32% [12-14]. Læbespalte med/uden ganespalte forekommer hos op til 6%. Hos spædbarnet giver et utilstrækkeligt ganelukke ofte symptomer i form af spisevanskeligheder (problemer med at danne undertryk i munden). Et utilstrækkeligt ganelukke kan også forårsage taleproblemer, nasal regurgitation og øget risiko for recidiverende otitis media. Forekomst af 22q11DS blandt patienter med diagnosen VPI er blandt andet belyst af Boorman et al [15]. I dette studie undersøgte man 50 patienter med diagnosen VPI og fandt 18 (36%) med 22q11DS.
Forekomst af 22q11DS blandt patienter med læbespalte med/uden ganespalte er ca. 2%.
Øre, næse og hals
Anomalier af det ydre øre, præaurikulære pits eller tags er hyppige fund, og ørerne er ofte påfaldende små. Næseroden kan være prominerende, cavum nasi smal, næsetippen bulbøs evt. bifid og nostrillerne hypoplastiske og anteverterede [1]. Laryngotrakeale og øsofageale abnormiteter forekommer, og inspiratorisk stridor ses som følge af vaskulær ring, laryngomalaci og laryngeal strengdannelse [12, 16].
Kronisk otitis media og kronisk sinuitis forekommer hyppigt [12, 15, 16]. Uni- eller bilateral konduktiv hørenedsættelse af størrelsesordenen 25-35 dB forekommer hos omkring 40% [12].
Tænder og bid
Børn med 22q11DS har ofte dårlig emalje, mange kariogene bakterier, nedsat spytsekretion samt dårlig mundmotorik. Der er en øget forekomst af agenesi af et eller flere blivende tandanlæg. Vertikal kæbevækst og ansigtsmuskulaturens hypotoni medfører en øget risiko for dårlige bidforhold.
Sprog og tale
Et kendt problem er forsinket sprogudvikling. Ofte er det ekspressive sprog mere forsinket end forventet ud fra barnets kognitive profil.
Som en følge af VPI høres ofte udtaleproblemer i form af hypernasalitet samt problemer med udtalen af visse konsonanter [17, 18].
Neurologi
Udvikling
Der er store individuelle forskelle i børnenes udvikling. Enkelte børn udvikler sig normalt på alle områder. En stor del af børnene (70-90%) har imidlertid udviklingshæmning af forskellig sværhedsgrad. De motoriske milepæle nås senere end normalt, således opnås selvstændig gangfunktion omkring 18-24-måneders-alderen. Den kognitive udvikling er ofte kun påvirket i mild grad (IQ 55-69), men der ses indlæringsproblemer hos 82-100% af personerne med 22q11DS [19, 20]. De hyppigste problemer er forsinket sproglig udvikling og nedsat hukommelsesspændvidde [21, 22]. Forekomsten af nonverbale indlæringsvanskeligheder understreger vigtigheden af tidlig intervention i forhold til kognitiv og adfærdsmæssig udvikling og rådgivning af forældrene [12].
Andre neurologiske manifestationer
Neuroanatomiske deformiteter som cerebellar hypoplasi, hypofysære forandringer, polymikrogyri, mega cisterna magna og neuralrørsdefekter er associeret til 22q11DS [12, 23]. Der er en øget forekomst af især ataksi og epilepsi [12, 24]. I en stor amerikansk undersøgelse fra 2004 havde 27 ud af 383 (7%) med genetisk verificeret 22q11DS haft et eller flere krampeanfald, der ikke kunne forklares som følge af hjerteoperation og/eller præmaturitet og som ikke var relateret til hypokalcæmi [24]. Der var en relativ stor forekomst af primær generaliseret epilepsi, hvilket af forfatterne blev tolket som en indikation på, at epilepsi er en primær manifestation af den genetiske sygdom og ikke en følge af andre 22q11DS-relaterede defekter.
Psykiatri
Ved 22q11DS er forekomsten af psykiatriske lidelser høj. I barndommen ses især autismespektrumforstyrrelser (ASF) og attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Fra omkring 11-års alderen beskrives også angst og depression, hvilket har været korreleret til hormonelle forandringer i puberteten, men der kan også være tale om belastningsbetingede depressive symptomer. I senungdoms- og voksenalderen tilkommer psykiatriske lidelser såsom skizofreni, men også bipolar affektiv sindslidelse. Børn, unge og voksne med 22q11DS har i nogle tilfælde en høj grad af irritabilitet og oppositionel (trodsig) adfærd samt ekstreme vredesudbrud, hvilket kan være tegn på komorbid psykiatrisk lidelse [23].
Foruden en del kasuistiske beskrivelser af personer med både ASF og 22q11DS er der også lavet systematiske undersøgelser med anvendelse af standardiserede diagnostiske instrumenter. Prævalensen af ASF blandt 22q11DS-patienter varierer fra 20-50% [25, 26], mens forekomsten af 22q11DS i autismepopulationer ikke er fundet forøget [27].
Enkelte mindre studier har belyst forekomsten af ADHD (20-44%) [25].
Det er estimeret, at omkring 10-30% udvikler skizofreni [28-30] med en gennemsnitlig debutalder på 25 år. Papolos et al fandt 64% med et spektrum af bipolare affektive sindslidelser, mens Murphy et al [30] fandt 12% med depression, hvilket understøtter, at yderligere undersøgelser er nødvendige for at undersøge sammenhængen mellem 22q11DS og de affektive sindslidelser.
Immunologi
Thymusaplasi var en del af Angelo DiGeorges originale beskrivelse af 22q11DS-patienter [3]. Disse patienter havde alvorlig immundefekt, kron iske svampeinfektioner, bronkitis og otitis media [3]. Formentlig har kun omkring 1% af alle med 22q11DS total thymusaplasi og dermed ingen modne T-celler. Hos disse patienter har der med vekslende held været forsøgt behandling i form af transplantation af thymusvæv eller stamcelletransplantation.
Immundefekt
Hovedparten af personerne med 22q11DS har thymushypoplasi. Der er ingen korrelation mellem T-cellekoncentration, graden af immundefekt og andre manifestationer ved 22q11DS. Nedsat antal T-celler (CD3+, CD4+) ses hos 75-80%, og nedsat T-cellefunktion og -proliferation bidrager yderligere til immundefekten [31, 32]. Endvidere er den humorale immunitet afficeret, særligt er øget forekomst af selektiv immunoglobulin A-mangel beskrevet (2-30% versus 0,2% i befolkningen generelt) [31, 32]. I overensstemmelse med disse fund ses øget infektionstendens, særligt kroniske luftvejsinfektioner og mellemørebetændelse [4, 33].
Autoimmunsygdomme
Incidensen af autoimmune sygdomme såsom juvenil reumatoid artritis og idopatisk trombocytopenisk purpura er øget ved 22q11DS [31].
Nefro-/urologi
Ligesom hjertet udvikles urogenitalsystemet fra mesodermen i 4.-8. gestationsuge. Ved afvigelser i udviklingen af nefroblastemet og i dannelsen af ureterknoppen kan der opstå variationer i nyrernes antal, størrelse og struktur.
Blandt personer med 22q11DS forekommer urologiske anomalier hos 31-38% vs. 0,5% i befolkningen generelt [13, 34]. Hyppigst ses manglende, dysmorfe eller multicystiske nyrer, obstruktive forandringer, vesikouretral refluks, nefrokalcinose og dobbeltanlæg. Endvidere har 6-8% af mænd med 22q11DS nondescenderede testes [13] sammenlignet med ca. 1-2% af befolkningen.
Skeletale anomalier
Skeletale anomalier forekommer hos op til 19%. Der er oftest tale om vertebrale (sommerfugle-vertebrae) og kostale anomalier, hypoplastiske scapulae og skoliose. Endvidere er der beskrevet poly-/syndaktyli og pes equinovarus [12].
Oftalmologi
Blandt de eksterne fund er hængende øjenlåg (41%), strabismus (18%), ptose (9%) og epikantus (3%) [12, 35].
Posteriort embryotoxon og snoede retinale kar findes hos henholdsvis 69% og 58% [12, 35]. Forekomsten af katarakt, astigmatisme, hyperopi, kolobom og amblyopi er højere end i baggrundsbefolkningen.
Hæmatologi
Selv om klinisk erkendelig blødningstendens ikke er noget generelt fund hos patienter med 22q11DS, er trombocyttallet generelt lavere end i baggrundsbefolkningen.
Hvem skal undersøges for 22q11-deletionssyndrom?
I henhold til incidensestimaterne må vi forvente, at der i Danmark årligt fødes 15-30 børn med 22q11DS. Disse børn, deres familier og behandlere står over for et bredt spektrum af kliniske, evt. operative og udviklingsmæssige problemstillinger. Tidlig diagnose er vigtig, dels med henblik på at imødegå de mangfoldige komplikationer, som er beskrevet oven for, dels for at kunne yde den bedst mulige støtte og vejledning til personen med 22q11DS og dennes familie.
Der er ingen patognomoniske eller obligatoriske fund ved 22q11DS. På baggrund af ovenstående gennemgang af de fænotypiske manifestationer anbefaler arbejdsgruppen for 22q11DS, at misdannelser og kombinationer af symptomer eller fund som anført (Tabel 3 ) giver anledning til undersøgelse for 22q11DS.
Behandling og opfølgning
De mange fænotypiske manifestationer repræsenterer et kontinuum af den samme genetiske sygdom og kræver den samme genetiske rådgivning og medicinske opfølgning. Når diagnosen stilles, bør personer med 22q11DS tilbydes opfølgning og behandling ved fagpersoner med specielt kendskab til syndromet. Arbejdsgruppens anbefalinger for opfølgning og behandling af børn og unge med 22q11DS er resumeret i Tabel 4 .
I henhold til Sundhedsstyrelsens Redegørelse »Sjældne handicap. Den fremtidige tilrettelæggelse af indsatsen i sygehusvæsenet« varetages behandling af sjældne sygdomme/handicap ved henholdsvis Rigshospitalet (Rigshospitalets Klinik for Sjældne Handicap) og Århus Universitetshospital (Center for Sjældne Sygdomme) [40]. Disse to centre koordinerer patientforløbsprogrammer og behandlingsprotokoller for en række sjældne sygdomme, hvor mange forskellige organer og derved også mange specialer er involverede. Personer med 22q11DS kan henvises til disse centre. Endvidere kan arbejdsgruppen og 22q11-foreningen kontaktes for yderligere informationer vedrørende henvisning til relevante fagpersoner.
src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Charlotte Olesen , Børneafdelingen, Århus Universitetshospital, Skejby, DK-8200 Århus N.
E-mail: Charlotte.Olesen@dadlnet.dk
Antaget: 1. februar 2009
Først på nettet: 9. november 2009
Interessekonflikter: Ingen
Arbejdsgruppen for 22q11-deletionssyndrom: Arbejdsgruppen blev etableret i 2005 med henblik på at etablere et formaliseret fagligt netværk, udarbejde et referenceprogram til undersøgelse og behandling samt at etablere et dansk selskab for 22q11-deletionssyndrom.
Fuld referenceliste kan fås hos forfatterne.
