5-aminosalicylsyre til induktion af remission eller respons ved Crohns sygdom - en gennemgang af et Cochranereview

En Cochraneanalyse, der fokuserer på 5-aminosalicylsyres effekt på remissionsinduktion eller klinisk respons blandt patienter med mild til moderat aktiv Crohns sygdom, bliver beskrevet. Effekten af både høj (3-4,5 g dagligt) og lav (1-2 g dagligt) dosering af 5-aminosalicylsyre svarede til den, som fandtes for placebo. Samlet set var sulfasalazin heller ikke bedre end placebo og var endda dårligere end binyrebarkhormoner i behandlingen af mild til moderat aktiv Crohns sygdom. Hverken publicerede eller upublicerede data støtter nogen form for brug af 5-aminosalicylsyre i behandlingen af Crohns sygdom.

Crohns sygdom (CD) er en kronisk inflammatorisk tarmsygdom (IBD), som kan afficere alle afsnit af gastrointestinalkanalen [1]. Prævalensen af CD i Danmark er ca. 54 pr. 105 indbyggere [2]. Ætiologien er ukendt [3].

Aminosalicylater, dvs. sulfasalazin og 5-aminosalicylsyre (5-ASA) (5-ASA benævnes også mesalazin), er igennem tiden blevet anvendt i behandlingen af IBD. Nanna Svartz udviklede i slutningen af 1930-erne sulfasalazin til patienter med reumatiske lidelser. En række af patienterne havde samtidigt colitis ulcerosa (UC), og sulfasalazin hæmmede også denne sygdoms aktivitet. Senere metaboliske studier viste, at sulfapyridin blot var et transportmolekyle, og at 5-ASA-delen var den aktive komponent ved IBD. Efter-følgende er en lang række rene 5-ASA-præparater blevet udviklet. Dette har været af stor klinisk betydning, da op mod 30% af de patienter, som behandles med sulfasalazin, oplever til dels dosisafhængige bivirkninger [4]. Af de patienter, som må stoppe med sulfasalazin pga. bivirkninger, vil 85-90% kunne tåle 5-ASA, hvor bivirkningerne er færre, mindre hyppige og ofte milde og reversible [5]. Virkningsmekanismen af sulfasalazin og 5-ASA er fortsat ukendt, om end 5-ASA interagerer med vigtige patofysiologiske processer i den inflammatoriske kaskade i tarmmucosa hos IBD-patienter [5].

I to Cochranereviews fra 2006 slår man fast, at sulfasalazin og 5-ASA er rationelle valg i behandlingen af mild til moderat svær UC samt til at vedligeholde remission [6, 7]. Den videnskabelige dokumentation for den udbredte brug af disse præparater ved CD er derimod tvivlsom [5, 8].

Med dette som udgangspunkt diskuteres i nærværende artikel et nyligt publiceret Cochranereview, hvori der er foretaget en systematisk gennemgang af den foreliggende litteratur om effekten af sulfasalazin og 5-ASA til induktion af remission eller klinisk respons hos patienter med mild til moderat aktiv CD [9].

COCHRANEREVIEW

Separate søgninger blev foretaget i MEDLINE (1966-juli 2010), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; 3. udg., 2010) og EMBASE (1985-juli 2010) efterfulgt af en manuel gennemgang af referencerne i de fundne studier samt af mødeprotokoller fra årlige møder (1991-2010) i the American Gastroenterological Association og American College of Gastroenterology [9]. Randomiserede, kontrollerede forsøg, hvori man sammenlignede effekten af sulfasalazin eller 5-ASA ved behandlingen af mild til moderat aktiv CD med placebo, kortikosteroider og andre aminosalicylater (alene eller i kombination med kortikosteroider), blev inkluderet. Det primære effektmål var et veldefineret klinisk mål for induktion af remission eller behandlingsrespons [9].

Den metodologiske kvalitet blev bestemt både ved the Jadad Scale og the Cochrane risk of bias tool (Tabel 1 ) [9]. Alle studier blev gransket af Cochraneanalysens to forfattere uafhængigt af hinanden, og enhver diskrepans mellem forfatterne blev løst ved diskussion og konsensus.

I alt blev der fundet 19 publikationer, hvoraf 15 var af høj kvalitet (Jadad score ≥ 3), to var af dårlig kvalitet (Jadad score = 1), mens to ikke kunne scores pga. manglende oplysninger. Risikoen for bias blev vurderet som værende lav for syv af studierne og høj for to af studierne, mens de resterende ti ikke kunne vurderes pga. manglende oplysninger [9].

Sulfasalazin (Salazopyrin) var ikke bedre til at inducere remission med end placebo efter mere end tre måneder (relativ risiko (RR): 1,51; 95% sikkerheds-interval (SI): 0,97-2,35; p = 0,07; n = 289). Sulfasalazin var klart dårligere end kortikosterioder (RR: 0,66; 95% SI: 0,53-0,81; p = 0,0001; n = 260) og havde ingen berettigelse som adjuverende behandling til kortikosteroid [9].

Lavere doser af 5-ASA (Pentasa) (1-2 g/dag) var ikke bedre end placebo. Heller ikke høje doser 5-ASA (Pentasa) (4 g/dag) medførte en klinisk relevant reduktion af sygdomsaktiviteten, angivet som en reduktion af Crohn's Disease Activity Index (CDAI) [9], idet forskellen mellem 5-ASA (Pentasa) og placebo på basis af intention to treat blot var −19,8 point (95% SI: -46,2-6,7; p = 0,14; n = 615). De originale data er aldrig publiceret [8].

I et enkelt studie sammenlignede man 5-ASA (Asacol) (3,2 g/dag; n = 20) og placebo (n = 18). Her fandtes ingen signifikant (5-ASA (Asacol): 9/20; placebo: 4/18; p = 0,14) forskel i antallet af patienter, som opnåede »komplet succes« (CDAI ≤ 150 og ≥ 70 point reduktion). I et studie med olsalazin (di-5-ASA) (Dipentum) (2 g/dag, n = 46) fandtes præparatet endda at være signifikant dårligere end placebo (n = 45) (olsalazin: 8/46; placebo: 22/45; p = 0,001) [9].

Fire små og til dels selekterede studier viste ingen signifikant forskel med hensyn til induktion af remission mellem 5-ASA (3-4,5 g/dag) og konventionelle kortikosteroider (RR: 1,04; 95% SI: 0,79-1,36; n = 178). Derimod fandtes 5-ASA (Pentasa) i et enkelt studie at være signifikant dårligere end budesonid (RR: 0,56; 95% SI: 0,40-0,78; p = 0,0007; n = 182) [9].

Cochraneanalysens resultater

Ved mild til moderat aktiv Crohns sygdom:

Har sulfasalazin (3-6 g/dag) kun en beskeden bedre effekt end placebo, og effekten er begrænset til colonaffektion.

Er sulfasalazin dårligere end kortikosteroider og ikke brugbar som adjuverende behandling til steroider.

Er lavdosis-5-ASA (1-2 g/dag) ikke bedre end placebo.

Har højdosis-5-ASA (3-4,5 g/dag) givet anledning til:

• statistisk signifikant, men klinisk irrelevant ændring i CDAI-score, om end dette fund ikke har kunnet eftervises konsekvent

• en dårligere effekt end budesonid.

DISKUSSION

Cochraneanalysens resultater skal tolkes i lyset af en række metodologiske svagheder [9]. Flere af de inkluderede publikationer var af ringe kvalitet. Hvorfor studier af dårlig kvalitet (Jadad score = 1) ikke blev ekskluderet fra analysen er uvist. To placebokontrollerede 5-ASA-studier med Pentasa kunne ikke scores, da de aldrig er publiceret [8], og resultaterne er kun tilg ængelige i metaanalyseform [9]. Desuden er der stor heterogenitet i de inkluderede studier med hensyn til forskellige medicinformuleringer og -doser, effektmål og behandlingsvarighed. De beregnede RR-værdier skal derfor tolkes derefter. Endelig er beregningerne baseret på relativt få CD-patienter, og muligheden for type II-fejl er til stede.

Den statistisk signifikante forskel i CDAI-reduktion på −19,8 point mellem højdosis 5-ASA og placebo er uden klinisk betydning, eftersom den mindste detekterbare ændring i CDAI, som patienter kan mærke, er omkring 50 point [9]. Yderligere havde forfatterne ikke søgt oplysninger om de to negative, ikkepublicerede undersøgelser af 5-ASA (Pentasa) [8]. Endelig kan det på baggrund af den øvrige videnskabelige dokumentation synes påfaldende, at behandling med konventionelle kortikosteroider ikke er fundet at være signifikant bedre end 5-ASA-behandling [10].

Selvom de tre studier, som denne del af Cochraneanalysens beregninger er baseret på, angives at være af høj metodologisk kvalitet (Jadad score 3-5), var de alle små og med selektiv inklusion, hvorfor risikoen for type II-fejl er betragtelig [9].

De placebokontrollerede studier af sulfasalazin var små og angav til dels kun per protokol-resultater [9]. Overordnet havde sulfasalazin ingen effekt, men subgruppeanalysen viste en marginal og klinisk ubetydelig effekt ved colonaffektion.

KONKLUSION

I nærværende Cochraneanalyse understreges det, at hverken sulfasalazin eller 5-ASA - uanset dosis - har plads i behandlingsstrategien ved CD. Den »dokumenterede« effekt er uden klinisk betydning. Yderligere undersøgelser af disse midler til behandling af CD vurderes at være udsigtsløse. Dette står i stærk kontrast til den solide evidens for brugen af sulfasalazin og 5-ASA ved induktion af remission og til vedligeholdelsesbehandling af UC [5].

Om end mange danske gastroenterologer har anvendt denne præparatgruppe til CD-patienter i de seneste tre årtier, bør de senere års nytilkomne evidens på området føre til, at CD-patienter ikke fremover eksponeres for denne stofgruppe.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Ole Haagen Nielsen, Gastroenterologisk Afdeling, Medicinsk Sektion, Herlev Hospital, 2730 Herlev. E-mail: ohni@heh.regionh.dk

Antaget: 10. maj 2011

Først på nettet: 20. juni 2011

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk