Hudbiopsi og kvantitativ sensorisk testning kan bidrage til diagnostik af småfiberpolyneuropati

Med indførelse af nye diagnostiske metoder er der
opstået en erkendelse af, at en del af patienterne med polyneuropati udelukkende eller overvejende har påvirkning af de tynde nervefibre (Aδ- og C-fibre), der
er ansvarlige for sensibilitet for temperatur og smerte. Småfiberpolyneuropati er sandsynligvis underdiagnosticeret, da den ikke kan påvises ved nerveledningsundersøgelse, hvor kun funktionen af de tykke, myeliniserede nervefibre bliver vurderet. Man må få mistanke om småfiberpolyneuropati hos patienter med symptomer og tegn på sensorisk polyneuropati med påvirket funktion af tynde nervefibre og normal nerveledningsundersøgelse.

DET KLINISKE BILLEDE

Karakteristisk ses en kombination af positive og negative symptomer og fund. De positive symptomer er smerter, der kan være af brændende, jagende eller prikkende karakter, eller kløe [1]. Smerterne kan være til stede spontant eller udløses af let berøring eller tryk og er oftest mest udtalte i hvile og sidst på dagen. Der kan være kramper, sovende fornemmelse og fornemmelse af, at noget strammer omkring huden. De negative symptomer kan være nedsat sensibilitet for kulde, varme og smerte. Symptomerne er oftest lokaliseret distalt og symmetrisk. Ved påvirkning af autonome nervefibre kan symptomerne være tørre øjne eller mund, ortostatisme, gastrointestinale gener, vandladningsforstyrrelse, hyper- eller hypohidrose, akkomodationsproblemer, impotens, hjertebanken m.m. I en opgørelse af patienter med småfiberpolyneuropati og patienter,
som havde polyneuropati med påvirkning af tykke fibre, samt patienter med en kombination af de to tilstande var spontane smerter oftere til stede hos patienterne med småfiberpolyneuropati end hos patienter uden småfiberpolyneuropati [2]. Ved objektiv undersøgelse kan der f.eks. påvises nedsat følesans for stik eller temperatur på fødderne og sjældnere hyperalgesi eller allodyni, men hos omtrent en tredjedel af patienterne med småfiberpolyneuropati er der normale forhold ved objektiv undersøgelse.

Forekomsten af småfiberpolyneuropati på befolkningsniveau kendes endnu ikke.

DIAGNOSTISKE METODER

De metoder, der p.t. anvendes i klinisk praksis, er bestemmelse af antallet af nervefibre, der krydser den dermoepidermale overgang i en hudbiopsi fra underbenet (intraepidermal nervefiberdensitet (IENFD)) og kvantitativ sensorisk testning (QST). Flere metoder, herunder korneal konfokal mikroskopi, er under
udvikling.

BESTEMMELSE AF NERVEFIBERTÆTHED
I HUDBIOPSI

I lokalanalgesi tages en stansebiopsi på 3 mm i diameter 10 cm proksimalt for den laterale malleol [3].
Biopsien tages her, og altså ikke fra det mest symptomgivende område, mhp. sammenligning med det alders- og kønsjusterede normalmateriale, der er baseret på 550 personer [4]. Hudbiopsier tages også i nogle tilfælde proksimalt på benet (20 cm distalt for spina iliaca anterior superior) mhp. ved sammenligning med den distale biopsi at undersøge for en længdeafhængig reduktion i antallet af nervefibre. Hudbiopsien fikseres og skæres lodret på hudoverfladen i 50 mikrometer tykke snit, der farves ved immunhistokemisk metode med et antistof mod proteinet PGP9.5, der findes på overfladen af perifere nervefibre (Figur 1). Herefter gennemses tre snit under et lysmikroskop, og antallet af nervefibre, der krydser den dermoepidermale overgang, tælles. Resultatet opgøres som antallet af nervefibre pr. millimeter.

Fordelen ved hudbiopsi er, at der er tale om en direkte og specifik påvisning af den perifere nervepåvirkning i form af tab af distale nervefibre. Det er en ulempe, at man med metoden ikke kan sige noget om nervefibrenes funktion, herunder bevarede spontant aktive smertefibre, der kan give neuropatiske smerter. Korrekt diagnostik er afhængig af tæt kvalitetskontrol af specielt den immunhistokemiske farvning, da f.eks. manglende penetration af det primære antistof vil medføre ufuldstændig farvning af nervefibrene og dermed risiko for at få et falsk positivt
resultat.

KVANTITATIV SENSORISK TESTNING

Et veldefineret anatomisk område, oftest fodryggen, påvirkes med afkøling, opvarmning, let berøring, stik og vibration med kalibrerede instrumenter som eksempelvis beskrevet i en standardprotokol fra det tyske netværk vedrørende neuropatisk smerte [5]. I samme regi er der mulighed for træning af procedurer med efterfølgende certificering på individuelt niveau og laboratorieniveau. Der er publiceret et omfattende normalmateriale [6]. Metodens styrke er, at der er mulighed for karakterisering af en smertestilstand, mht. hvilke sensoriske modaliteter der er påvirket, og om der er tale om hyper- eller hypofunktion, hvilket muligvis kan bidrage til, at man kan målrette behandlingen af neuropatiske smerter [7]. I forbindelse med diagnostik af småfiberpolyneuropati er det først og fremmest detektionstærskler for temperatur, der er interessante. Metodens største svaghed er, at der er tale om en psykofysisk test, der er afhængig af en velkoopererende patient, og som ikke kan benyttes til afgørelse af, om der er tale om læsion i det centrale eller perifere nervesystem. Det anbefales derfor, at man ikke baserer diagnostik af polyneuropati eller klassificerer smerter som værende neuropatiske alene ved hjælp af kvantitativ sensorisk testning [8]. Teknikken udvikles dog fortsat, og ved stimulation med langsom ændring af temperaturen er der fundet signifikant forskel i temperaturdetektionstærskler mellem raske personer og patienter med småfiberpolyneuropati [9].

KORNEAL KONFOKAL MIKROSKOPI

Ved konfokal lasermikroskopi af cornea øges opløsningen og kontrasten af billedet, idet man undgår støj fra de dele af vævet, der ikke er i fokus. Teknikken bruges ved diagnostik af øjensygdomme, men kan også anvendes til visualisering af de tynde nervefibre i det subbasale nervepleksus i cornea [10]. Efter lokalbedøvelse føres kameraet frem til cornea, således at det netop har kontakt via en gel, og der tages repræsentative billeder ned gennem det ca. 10 mikrometer dybe nervepleksus ved at justere fokus [11]. Optagelsen varer ca. 2 min pr. øje. Tre billeder fra hvert øje analyseres. Efter billedanalyse med manuel eller automatiseret software (CCMetrics, University of Manchester) beregnes densiteten af nervefibre, længden af nervefibre og nervefibergrene samt densiteten af nervefibergrene og tortuositeten (hvor snoede nervefibrene er). Der er fundet lav intra- og interobservatørvariation, undtagen for estimering af densiteten af nervegrene [12].

ANDRE DIAGNOSTISKE METODER

Varmeevokerede potentialer, hvor det kortikale respons på varmestimulation registreres [13], vurdering af det neurovaskulære respons [14] og et plaster, der pga. koboltindhold registrerer svedsekretion [15], er teknikker, der bruges i forskningssammenhæng. Sidstnævnte kan muligvis anvendes som et screeningsredskab for småfiberpolyneuropati, og der er en god korrelation med korneal nervefiberlængde.

TESTNING AF DET AUTONOME NERVESYSTEM

Den sympatiske, kolinerge innervation af huden ledes også i tynde, umyeliniserede nervefibre og kan undersøges med f.eks. den kvantitative sudomotoraksonreflekstest. Acetylkolin appliceret på et mindre hudområde udløser et svedrespons, der kvantificeres i et nærliggende område afhængigt af funktionen af nervefibrene. I klinisk praksis vurderes desuden den parasympatiske innervation af hjertet og den sympatiske vasomotoriske innervation ved analyse af hjertefrekvens og blodtryksvariation under dyb vejrtrækning, Valsalvas manøvre og tilt table-test [16].

DIAGNOSTISK STRATEGI

De bedst validerede diagnostiske metoder er bestemmelse af IENFD og QST. I et retrospektivt studie med 110 patienter med polyneuropati, heraf 67 patienter med småfiberpolyneuropati, påviste man god korrelation mellem metoderne [2]. IENFD havde højere
sensitivitet end QST med en diagnostisk effektivitet (abnorm diagnostisk test i forhold til en guldstandard, defineret som to abnorme resultater ved klinisk undersøgelse, IENFD og QST) på hhv. 88% og 47%. 12% af patienterne med småfiberpolyneuropati havde normal IENFD og abnorm QST. Resultaterne må vurderes med det forbehold, at nerveledningsundersøgelserne ikke levede op til international standard, bl.a. fordi der ikke blev sammenlignet med et aldersopdelt normalmateriale, og fordi en del af patienterne fik stillet diagnosen småfiberneuropati baseret på klinisk undersøgelse og QST, hvorved sygdommen ikke entydigt blev lokaliseret i det perifere nervesystem. I et andet studie fandt man ingen signifikant korrelation mellem IENFD og temperaturdetektionstærskler hos patienter med småfiberpolyneuropati, hvilket var tilfældet hos patienter med påvirkning af tykke nervefibre [17]. Metoderne kan muligvis betragtes som komplementære, idet man undersøger henholdsvis nervernes struktur og funktion. Den manglende korrelation kan dog skyldes betydelig intraindividuel variation for begge metoders vedkommende. Hos patienter, som havde diabetes og symptomer på polyneuropati, var IENFD mere sensitiv (36% havde reduceret IENFD) end temperaturdetektionstærskler (27% havde abnorm kuldedetektionstærskel og 9% abnorm varmedetektionstærskel) [18]. Validiteten af ovenstående studier svækkes af, at inklusionskriterierne ikke er velbeskrevne, at der ikke er brugt stringente kriterier for nerveledningsundersøgelser, og at symptomer eller QST-resultater, som tydede på påvirkning af tykke nervefibre, ikke er beskrevet. Der er således fortsat et behov for prospektive, veludførte sammenlignende studier af den diagnostiske værdi af hudbiopsi, QST og de nyeste metoder. Baseret på den foreliggende evidens er der foreslået diagnostiske kriterier for diabetisk småfiberpolyneuropati, hvor diagnosen anses for at være sikker, hvis der forekommer længdeafhængige symptomer, objektive tegn på beskadigelse af tynde nervefibre, normal nerveledningsundersøgelse af n. suralis samt nedsat IENFD og/eller abnorm QST på foden [19]. I overensstemmelse hermed foreslås udredningen gennemført som vist i Figur 2, idet analyse af hudbiopsi foretrækkes frem for QST. Det er vigtigt at holde sig for øje, at udredning på mistanke om isoleret småfiberpolyneuropati ikke er relevant for patienter, der har symptomer og kliniske tegn på polyneuropati med påvirkning af tykke, myeliniserede nervefibre (nedsat muskelkraft, balanceproblemer, påvirkning af sensibilitet for let berøring, vibration eller ledstillingssans), selv om de har normale resultater af nerveledningsundersøgelse. Sensitiviteten af nerveledningsundersøgelse ved polyneuropati med påvirkning af tykke fibre er bl.a. afhængig af antallet af undersøgte nerver, og den øges desuden ved anvendelse af near-nerve-teknik, hvilket der er tradition for i Danmark. Endvidere vil man ved en standardnerveledningsundersøgelse ikke kunne afsløre polyneuropati med påvirkning af udelukkende den distale del af de tykke nervefibre.

ÆTIOLOGISK UDREDNING OG BEHANDLING

Ud over at påvise årsagen til patientens symptomer, hvilket i sig selv kan have væsentlige psykologiske og socialmedicinske konsekvenser, giver diagnostik af småfiberpolyneuropati anledning til yderligere undersøgelser mhp. at udrede for tilgrundliggende, eventuelt systemisk sygdom (Tabel 1). I nogle tilfælde er der tale om sygdomme, hvor polyneuropatien vil progrediere og senere også inddrage myeliniserede nervefibre, mens der i andre tilfælde vil være tale om en specifik småfiberpolyneuropati. Til den første gruppe hører prædiabetisk og diabetisk polyneuropati [20, 21]. Til den anden gruppe hører sarkoidose [22] og Sjögrens syndrom [23]. Småfiberpolyneuropati er fundet hos nogle patienter, som er blevet diagnosticeret med restless legs syndrome og fibromyalgi [24-26]. Hos mindst 25% af patienterne påvises der dog ingen årsag trods omfattende udredning. Under alle omstæ

n

digheder betyder påvisningen af en læsion af det perifere nervesystem, at relevante smerter kan klassificeres som værende neuropatiske, hvilket har betydning for valget af smertebehandling [27].

KONKLUSION

Afhængigt af bl.a. ætiologi og udviklingsgraden af sygdomsprocessen påvirkes tynde, tykke eller begge typer af nervefibre ved polyneuropati. Ved klinisk mistanke om polyneuropati og normale resultater af nerveledningsundersøgelse må man derfor overveje at supplere med undersøgelser for småfiberpolyneuropati. Hvis mistanken bekræftes, er der grundlag for udredning for tilgrundliggende, muligvis behandlingskrævende, årsag og mulighed for målrettet symptomatisk behandling af eventuelle neuropatiske smerter.

Korrespondance: Thomas Krøigård. E-mail: Thomas.Kroigard@rsyd.dk

Antaget: 26. april 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. juni 2016

Interessekonflikter:

Taksigelse: Tilblivelsen af denne artikel er delvis støttet af International Diabetic Neuropathy Consortium (IDNC), der har modtaget støtte fra Novo Nordisk Foundation Challenge Programme (grant number NNF14SA0006).