Vaccinationsimmunologi ved SARS-CoV-2

Immunologisk hukommelse er central for udvikling af COVID-19-vacciner. De fleste virale infektioner medfører immunitet efter overstået infektion. Længden af immunitet varierer: Infektioner med viræmi giver langvarig antistofpersistens (f.eks. mæslinger > 65 år), mens virus, som primært inficerer slimhinder, ofte medfører få års målbare antistoffer [1]. SARS-CoV-2 inficerer primært epitel i luftveje og mave-tarm-kanalen, hvorimod viræmi ses mere sjældent.

Reinfektion og immunologiske studier, med forbehold for kort observationstid, tyder på, at der opnås immunitet over for SARS-CoV-2. Reinfektionsrater efter overstået infektion var lave i fire store studier med en observationstid op til otte måneder: 0-33 pr. 10.000 risikodage for seropositive personer mod op til 200 pr. 10.000 risikodage for seronegative personer [2-5]. Ved et udbrud på et fiskeskib blev 85% af besætningen smittet, men tre fiskere med neutraliserende antistoffer efter tidligere infektion blev ikke smittet [6]. Meget få reinfektioner har ført til moderat til svær COVID-19, men studierne har primært omfattet yngre, raske individer uden komorbiditet. Før fremkomsten af de seneste SARS-CoV-2-varianter, har reinfektionsstudier således vist, at naturlig immunitet ikke altid medfører steriliserende beskyttelse, men høj immunitet mod reinfektion og endnu højere beskyttelse mod sygdom.

IMMUNOLOGISK HUKOMMELSE

Immunologisk hukommelse medieres af B- og T-celler, som ved genkendelse af virale antigener bliver aktiverede og differentierede til at danne effektormolekyler og -celler, der kontrollerer primærinfektion. Hovedparten af den første bølge af virusspecifikke effektorceller dør (Figur 1). En mindre del differentieres til persisterende antistofdannende plasmaceller, og en større del differentieres til hvilende memory-B-celler, memory-CD4+- og CD8+-T-celler, som hurtigt kan reaktiveres. Overstået infektion medfører en kompleks og betydelig immunologisk hukommelse med modning af B-celle- og T-cellerespons, uafhængigt af antistoftitre [7]. Spikeproteinet, især det receptorbindende domæne (RBD), som er konserveret og høj immunogent, er det vigtigste mål for vaccination. S-protein er afgørende for viral entry, hvorfor blokade heraf kan reducere eller forebygge infektion.

Ved infektion udvikles der i kroppen et stigende niveau af immunglobulin (Ig)-G, IgM og IgA imod S-, RBD- og nukleoprotein (N)-antigener (Figur 2). Det initiale antistofniveau medfører serokonvertering efter 3-14 dages symptomer efterfulgt af faldende IgM- og IgA-niveau over få måneder. IgG-neutraliserende antistofniveauer falder oftest signifikant herefter. I enkelte studier har man observeret et hurtigere fald i antistofniveauer ved asymptomatisk/mild COVID-19 end ved svær infektion, hvorimod man i andre studier har påvist robust antistofdannelse uanset sværhedsgraden af COVID-19 [7-10]. I flere studier har man påvist persisterende IgG-antistoffer hos > 90% i > 6 måneder [10-11]. Endvidere kan memory spike/RBD-specifikke B-celler påvises i lang tid efter infektion [12]. De interindividuelle variationer i størrelse og kinetik af det primære antistof og T-cellerespons er meget store. Blandt serokonverterede kan der observeres over 100 fold forskelle i antistoftitre, hvorfor størrelsen af antistofrespons på individuelt niveau skal fortolkes forsigtigt [10].

T-cellerespons ved infektion

Intakt T-celleimmunitet er afgørende. Antiviral T-celleaktivering beror på antigenpræsenterende cellers præsentation af korte virale peptidepitoper for T-celler, som inducerer et primært T-cellerespons og sekundær dannelse af memory-T-celler. T-celler koordinerer det antivirale respons, støtter det B-cellemedierede immunrespons, begrænser viral replikation og fjerner inficerede celler. Efter både asymptomatisk, mild og svær SARS-CoV-2-infektion kan der påvises et bredt CD4- og CD8-T-cellerespons mod strukturelle og nonstrukturelle SARS-CoV-2-proteiner. T-celleresident memory celle (T_rm) er en relativt nyopdaget og ikke cirkulerende, langtlevende T-cellesubtype, der forbliver lokaliseret i væv, hvor den danner et lokalt antiviralt respons og clearance.

Ved severe acute respiratory syndrome (SARS) og Middle East respiratory syndrome kan virusspecifikke CD4+ og CD8+ beskytte mod sygdom selv i fravær af målbare antistoffer i plasma. Ved langtidsopfølgning af patienter med SARS-CoV har man trods begrænset antistofpersistens set langtids-T-cellerespons efter SARS i op til 17 år [13]. Vigtigheden af cellulær immunitet underbygges af studier af aber, hvor CD8+-T-celledepletion efter infektion medfører delvis ophævelse af den naturlige immunitet ved reeksposition for SARS-CoV-2. SARS-CoV-2-specifikke T-celler er påvist hos personer, hvor der ikke er fundet målbare antistoffer, og der er fundet bedre beskyttelse mod COVID-19 ved højt end ved lavt T-cellerespons [14, 15].

I adskillige undersøgelser er der fundet T-cellereaktivitet mod virale proteiner fra både SARS-CoV-1 og SARS-CoV-2 blandt raske personer uden tidligere infektion [16, 17]. I enkelte kohorter er der observeret krydsreaktive T-celler hos 20-40%. Det antages, at krydsreaktiviteten skyldes tidligere eksponering for andre humane coronavirus (HCoV), idet T-celleresponset er mest udtalt over for de homologe proteiner fra HCoV. I hvor høj grad præeksisterende krydsreagerende T-celler bidrager til immunitet er dog usikkert, idet de har lav aviditet imod SARS-CoV-2-antigener [18].

VACCINATIONSIMMUNITET

Vacciners vigtigste mål er forebyggelse af sygdom. De sekundære mål er beskyttelse mod asymptomatisk infektion/kolonisering og derved reduktion af transmission.

Vacciners beskyttende effekt beror primært på induktion af specifikke neutraliserende antistoffer (NA). Ved immunisering af aber medfører cirkulerende NA beskyttelse mod SARS-CoV-2. Indgift af rekonvalescent polyklonalt IgG yder betydelig beskyttelse af SARS-CoV-2-naive aber [19]. Hvilket niveau af cirkulerende NA, der giver steriliserende immunitet eller beskyttelse mod sygdom, er uklart. Hos mange personer indeholder rekonvalescent plasma kun meget lave niveauer af NA, alligevel vil de fleste have RBD-specifikke memory-B-celler, der kan generere potente antivirale RBD-antistoffer [20].

De vigtigste prækliniske vaccineevalueringer kommer fra studier med aber. Hos rhesusaber medførte de to mRNA-vacciner bNT162b2 og mRNA-1273 antistofniveauer, der var højere end niveauerne blandt konvalescente og efter udsættelse for SARS-CoV-2 medførte beskyttelse mod nedre luftvejs-infektion samt kun kortvarig replikation i øvre luftveje [21, 22]. Ligeledes er der fundet steriliserende immunitet hos rhesusaber ved anvendelse af adenovirusvaccinen Ad26COVS1 og proteinvaccinen NVX-CoV2373 [23, 24]. Vaccination af aber med ChAdOx1 nCoV-19 medførte signifikant nedsat viral load i lungevæske og beskyttede mod nedre luftvejs-infektion efter udsættelse for SARS-CoV-2 [25]. I et studie af en DNA-vaccine var NA-niveau bedre korreleret med virusmængden i lungevæske end i næsepodninger, hvilket kan indikere, at opnåelse af høje NA-titre medfører god beskyttelse af de nedre luftveje, men i mindre grad forebyggelse af infektion og virusudskillelse i de øvre luftveje [26].

I fase 1-2-studier fokuseres der typisk på neutralisation og IgG-antistoftitre efter vaccination sammenlignet med antistofrespons hos konvalescente. Overordnet er der rimelig god korrelation mellem anti-RBD-IgG-respons og NA-titre. Ved de aktuelt undersøgte mRNA- og vektorbaserede vacciner opnås der neutraliserende titre, der er sammenlignelige med eller betydeligt højere end titre, der måles efter overstået COVID-19 (Tabel 1). Et primært Th2-cellerespons er associeret med lungeinfektion/inflammation efter inaktiveret SARS-CoV viral vaccination [27]. Derfor inducerer aktuelle vacciner præferentielt et Th1-cellerespons. Således medførte BNT162b2 aktivering af virusspecifikke CD4⁺- og CD8⁺-T-celler med induktion af cytokiner, der er associeret med Th1-respons. Ligeledes medfører mRNA-1273-vaccine primært et CD4-type 1-hjælpercellerespons.

En direkte sammenligning mellem de forskellige vaccinetyper er vanskelig pga. forskelle i immunologiske metoder, forsøgspersonernes karakteristika og begrænsede data for T-cellerespons (Tabel 1).

Sekretorisk IgA er den dominerende antistofisotype i mucosa, hvorimod IgG er det primære antistof i de nederste luftveje. I modsætning til intramuskulære vacciner medfører vacciner, der indgives direkte til mucosa, et robust sekretorisk IgA- og T_rm-respons [28]. Flere intranasale/orale vacciner (primært levende svækkede eller vektorbaserede) er under udvikling med henblik på induktion af et stærkt mucosaimmunforsvar, som potentielt vil kunne medføre steriliserende immunitet i både øvre og nedre luftveje. I hvilken grad sekretorisk IgA er nødvendig for mucosaimmunitet, er imidlertid uklart. Memory-B-celler i mucosa kan hurtigt danne antistoffer, endvidere kan n-IgG transporteres luminalt og giver ved human papillomvirus intramuskulær vaccination beskyttelse via transcytose og transsudation [29].

VACCINATIONSEFFEKT OG VACCINATIONSLÆNGDE

Der foreligger endnu ingen sikre immunologiske korrelater for effektiviteten SARS-CoV-2-vaccine. I de to mRNA-vaccinestudier var det primære endepunkt klinisk sygdom; asymptomatiske infektioner blev ikke registreret systematisk. Dog blev der i Modernas studie analyseret polymerasekæde (PCR)-podninger ved første og anden vaccinations-/placebodosis. Blandt personer, der var seronegative ved første vaccination, var 14 af de vaccinerede og 38 i placebogruppen PCR-positive for SARS-CoV-2 uden at have COVID-19-symptomer ved anden vaccination. Overordnet falder vaccinationsresponset med alderen og medfører lavere serokonverteringsrater, lavere totalt IgG-niveau og lavere NA-niveauer hos ældre end hos yngre personer. Data for vaccinationsrespons og -effekt ved immundefekttilstande er ikke tilgængelige endnu, men det bliver afgørende at identificere surrogatmarkører for vaccinationsbeskyttelse. Høje NA-niveauer er afgørende, men det har været vanskeligt at fastsætte sikre tærskler herfor på grund af stor variation i antistofrespons på individniveau, kompleksiteten i B- og T-cellerespons, forskelle mellem de forskellige vacciners antistof-assays og det indtil videre begrænsede antal af COVID-19-tilfælde i fase 3-studierne.

Længden af antistofvarighed efter vaccination og dermed potentielt behov for boostervaccinationer er ukendt. Det er dog lovende, at der er rapporteret om robuste antistofniveauer seks måneder efter mRNA-1273 (Moderna)-vaccination og dermed håb om langvarig immunitet [30]. Uanset om en vaccine ikke yder fuldstændig antistofmedieret steriliserende immunitet, er det vigtigste mål at begrænse udbredelsen af SARS-CoV-2 til de nedre luftveje og dermed beskytte mod sygdom. Selv i fravær af målbare antistoffer vil sygdomsbeskyttelse potentielt kunne opnås via vaccineinducerede memory-CD4+- og CD8+-T-celler og RBD-specifikke memory-B-celler, der kan generere anamnestiske NA. Formodentlig vil overstået infektion og vaccination hos mange medføre længerevarende beskyttelse mod COVID-19, men vil ikke helt kunne forhindre infektion. Den seneste tids spredning af SARS-CoV-2-spike-varianter som B.1.351 fra Sydafrika, der via antistof-escape kan medføre partiel resistens for NA efter vaccination eller tidligere infektion, er bekymrende. Beskyttelse mod sådanne varianter vil potentielt kræve vacciner, der inducerer høje niveauer af NA som buffer mod nedsat følsomme varianter, og som løbende kan modificeres/optimeres til at være virksomme mod fremtidige escape-antigenvarianter.

Korrespondance Jannik Helweg-Larsen.

E-mail: Jannik.Helweg-Larsen@regionh.dk

Antaget 16. februar 2021.

Publiceret på ugeskriftet.dk 15. marts 2021.

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V02210120