Udredning og behandling af autoimmun encefalitis

Autoimmun encefalitis (AIE) er en gruppe antistofmedierede sygdomme med neurologiske og psykiatriske symptomer. De giver ofte symptomer, der er forenelige med affektion af limbiske hjernestrukturer (amnesi, konfusion og epileptiske anfald), men kan give andre symptomer, der er karakteristiske for den enkelte sygdom. Modsat de velkendte klassiske paraneoplastiske tilstande (f.eks. anti-Hu-syndrom), hvor antistoffet i sig selv ikke er patologisk, men en markør for en underliggende cancersygdom, er de nye autoimmune encefalitter karakteriseret ved antistoffer rettet mod synaptiske/overfladiske proteiner, f.eks. receptorer for neurotransmittere. Antistofferne medfører oftest en nedregulering af antigenet, og fjernelse af antistoffet vil derfor bedre tilstanden. De hyppigste AIE er forbundet med antistoffer mod glutamatreceptorer af typen N-methyl-D-aspartat (NMDAR) eller mod et protein, der er associeret med den spændingsafhængige kaliumkanal kaldet leucine-rich glioma-inactivated 1 (LGI1) [1]. AIE diagnosticeres i stigende grad i disse år, og i henhold til tal fra Statens Serum Institut blev antistoffer mod NMDAR påvist hos 13 patienter i perioden 2009-2012, men hos 20 patienter i 2013 og 17 i 2014, hvilket svarer til ca. 3,3 tilfælde pr. år pr. million indbyggere. Til sammenligning anslås incidensen af encefalitis, der er forårsaget af herpes simplex virus-type 1 (HSV1) i Sverige, at være 2,2 tilfælde pr. million indbyggere pr. år [2] med en etårsmortalitet på 14%. Hos yngre forekommer anti-NMDAR encefalitis hyppigere end enkelte undertyper af viral encefalitis, og i et større studie påviste man anti-NMDAR-encefalitis hos 32 ud af 761 patienter, der blev undersøgt for encefalitis af ukendt ætiologi [3]. I samme studie var forekomsten af HSV1 kun syv af 761 patienter [3]. I det hidtil største kohortestudie med 577 patienter, der havde anti-

NMDAR-encefalitis, påviste man til sammenligning en mortalitet 24 måneder efter diagnosen på 9,5%, og 20% af patienterne havde i efterforløbet betydelige funktionstab (modified Rankin scale > 2) [2]. Tidlig og korrekt diagnostik af AIE (Figur 1) er vigtig, da patienterne oftest responderer godt på immunterapi. Herudover vil AIE i nogle tilfælde være led i et paraneoplastisk syndrom, hvorved diagnosticeringen især bliver vigtig for behandling af den underliggende cancersygdom. Nedenfor gennemgås klinik og paraklinik samt anti-NMDAR- og anti-LGI1-encefalitis (Tabel 1), som p.t. udgør ca. 80% af de diagnosticerede tilfælde af AIE i Danmark. Symptomer og kendetegn for de mere sjældne former for AIE er sammenfattet i Tabel 2.

ANTI-N-METHYL-D-ASPARTAT-

RECEPTOR-ENCEFALITIS

Baggrund

Symptomer på anti-NMDAR-encefalitis blev først beskrevet i 2005 hos fire kvinder med ovarieteratom. Sammenhængen med antistoffer mod NMDA-receptoren blev efterfølgende beskrevet i 2007 [4]. Antistoffet krydsbinder NMDA-receptoren og medfører internalisering og dermed funktionel hypofunktion af denne. Tilstanden rammer hyppigst kvinder (81%) samt børn og unge under 18 år (37%) [4]. I op til 40-50% af tilfældene påvises der underliggende cancersygdom – hyppigst, som initialt beskrevet, ovarieteratom (94%), men andre tumorformer ses, bl.a. tymomer samt lunge-, bryst- og testikelkarcinomer [4]. Ovarieteratomer er mindre hyppige hos børn (25%) og meget sjældne hos børn under ti år [4].

Klinisk billede

De fleste patienter (70%) har en prodromal fase med symptomer, som minder om symptomerne ved viral infektion med hovedpine, feber, gastrointestinale eller øvre luftvejssymptomer. Efter få dage (oftest < 2 uger) udvikles der psykiatriske symptomer (hallucinationer evt. i form af perceptionsforstyrrelser og persekutoriske eller ekspansive vrangforestillinger), som ofte foranlediger indlæggelse i psykiatrisk regi [5]. Hos børn er epileptiske anfald og bevægeforstyrrelser (orofaciale dyskinesier, koreoatetose) oftest de første symptomer [4]. I løbet af de første fire uger af sygdommen udvikles der hos de fleste patienter det samme spektrum af symptomer, som ud over det beskrevne kan bestå af hukommelsesproblemer, taleforstyrrelser, autonom dysfunktion (hypertermi, taky- og bradykardi, hyper- og hypotension), central hypoventilation og aftagende bevidsthedsniveau. Forskellige elementer af katatoni er ofte til stede i forløbet f.eks. agitation, mutisme, stupor og dystoni i form af stereotype bevægelser eller fastlåste positioner af ekstremiteterne. Epileptiske anfald kan have karakter af simple eller komplekse fokale anfald og status epilepticus. Hos 77% af patienterne vil der i forløbet være behov for behandling på en intensivafdeling [4]. Ca. 12% af patienterne kan forventes at få recidiv af symptomerne inden for en periode på to år efter den initiale sygdomsepisode [4]. Dette er hyppigst hos patienter, der ikke har underliggende tumor, og ved sen eller insufficient immunsuppressiv behandling [4]. I de seneste år er der beskrevet tilfælde af anti-

NMDAR-encefalitis i efterforløbet af viral encefalitis med HSV1, og det estimeres, at omkring 10% (25% hos børn) af tilfældene, hvor man har mistanke om viralt recidiv efter HSV1-infektion, skyldes sekundær produktion af NMDAR-antistoffer [6]. I disse tilfælde følger sygdommen ofte ikke det klassiske forløb, og bevægeforstyrrelser er hyppige.

Parakliniske undersøgelser

Cerebrospinalvæsken (CSV) er initialt abnorm hos 60-80% og bliver abnorm hos de fleste. Ofte ses der moderat lymfocytær pleocytose med normalt eller let eleveret proteinniveau og hos 60% oligoklonale bånd. Sen-

sitiviteten for detektion af anti-NMDAR-immunglobulin G er højere i CSV (100%) end i serum (86%) [7]. Man bør dog pga. muligheden for tilstedeværelse af andre synaptiske eller onkoneurale antistoffer undersøge bredt for antistoffer i både CSV og serum.

MR-skanning af hjernen er normal hos ca. 50%, mens de resterende har uspecifik T2- eller FLAIR (fluid-attenuated inversion-recovery)-hyperintensitet i varierende hjerneregioner (hippocampus, cerebellum og cerebral cortex, insula, basalganglier og hjernestamme). Denne kan være ledsaget af let kontrastopladning i de afficerede områder eller tilgrænsende meninges. Man kan herudover ved single photon emission computed

tomography direkte påvise mikrogliacelleaktivering udbredt i hjernen i det akutte stadium med normalisering efter immunterapi [8].

Resultaterne af elektroencefalografi (EEG) er abnorme hos ca. 90% med diffus lavfrekvent aktivitet eller disorganiseret paroksystisk anfaldsaktivitet [4].

I det katatone stadie af sygdommen viser EEG ofte langsom kontinuerlig theta-delta-aktivitet [9]. Et karakterisktisk EEG-mønster med kontinuerlig deltaaktivitet og overlejret højfrekvent aktivitet (extreme delta brush) anses for at være patognomisk for anti-NMDAR-encefalitis, men ses kun hos ca. 30% af patienterne, i reglen dem, hvis tilstand kræver behandling på en

intensivafdeling [10].

ANTI-LEUCINE-RICH GLIOMA-

INACTIVATED 1-ENCEFALITIS

Baggrund

Encefalitis med antistoffer mod spændingsafhængige kaliumkanaler blev første gang beskrevet i starten

af dette årtusinde [11, 12]. Det er siden påvist, at

antistofferne ikke er rettet mod kaliumkanalen, men mod associerede proteiner, hyppigst LGI-1, og medfører en indirekte reduktion af antallet af synaptiske alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)-receptorer [13]. Anti-LGI1-encefalitis rammer hyppigst midaldrende og ældre personer (> 40 år mand-kvinde-ratio: 2:1) [1]. I henhold til tal fra Statens Serum Institut er der ligesom for anti-NMDAR-

encefalitis sket en stigning i antallet af diagnosticerede patienter i Danmark. Således fik otte patienter påvist anti-LGI1-antistof i perioden 2009-2012, mens der alene i 2013 ligeledes var otte tilfælde.

Klinisk billede

Anti-LGI1-encefalitis medfører en klassisk subakut limbisk encefalitis med konfusion, hukommelsesproblemer og varierende grader af epileptiske anfald [14]. Antistoffer mod LGI1 antages at indgå i de fleste tilfælde af autoimmun limbisk encefalitis [1, 15]. Andre antistoffer, der er rettet mod AMPA-receptorer [16], gamma-aminobutyric acid A (GABA_A)-receptorer [17], GABA_B-receptorer [18] eller glutamic acid decarboxylase [19] kan give lignende symptomer, men to fund er karakteristiske for anti-LGI1-encefalitis: faciobrakiale dystone anfald (FBDS) og hyponatriæmi. FBDS (Figur 2 og video) er et næsten patognomisk anfaldsbillede med kortvarige stereotype dystone (toniske) trækninger typisk i ansigtet og den ipsilaterale arm [20]. Disse trækninger er ofte svære at behandle med antiepileptisk medicin, men responderer på immunsuppression [21]. FBDS ses før symptomer på limbisk encefalitis hos 75% af patienterne, hvorfor kendskab hertil er vigtig for tidlig diagnosticering og behandling [21]. Ca. 60% af patienterne har herudover behandlingsrefraktær

hyponatriæmi, som formodes at skyldes syndrome of inappropriate alcohol dehydrogenase-secretion [12, 15]. En mindre gruppe får hallucinationer, forstyrret søvnrytme og dysautonomi, inklusive kardiale overledningsforstyrrelser [1], og det er for nylig blevet beskrevet, at pacemakerkrævende bradykardi kan være et tidligt prodrom for sygdommen [22]. Anti-LGI1-encefalitis er sjældent associeret med cancer (< 10%), og i tilfælde, hvor det er, drejer det sig oftest om et tymom [23].

Generelt betragtes tilstanden som monofasisk, og i enkelte cases har man kunnet identificere LGI1-antistof op til fem år efter remission af symptomerne uden behandling [24]. Prognosen ved korrekt behandling er i reglen god, fraset kognitive sequelae [12, 25].

Parakliniske undersøgelser

Anti-LGI1-antistof kan i sjældne tilfælde kun påvises i serum [26]. Der er ofte normalt celletal i CSV, men der kan være diskret leukocytose eller marginalt øget proteinniveau. Der er sjældent oligoklonale bånd [12, 27].

MR-skanning af cerebrum er abnorm hos ca. 50%, typisk med hyperintensitet i de mesiale temporale regioner uni- eller bilateralt på T2, FLAIR og/eller diffusionsvægtede sekvenser [1, 12]. EEG er abnormt hos 75-80% og viser epileptiske forandringer hos 60%, ellers finder man ofte fokal lavfrekvent aktivitet [27]. Ved FBDS ses iktal epileptisk aktivitet hos ca. 25% af patienterne, men i reglen er der intet EEG-korrelat til disse anfald [28]. Af øvrige forandringer ses diskret lavfrekvent aktivitet, bilateral frontotemporal lavfrekvent aktivitet og temporale sharp waves. Hos en mindre gruppe af patienter er EEG helt normal.

DIAGNOSTIK AF AUTOIMMUN ENCEFALITIS

Det bør overvejes at teste for AIE hos patienter med subakut udviklede kombinationer af følgende symptomer og fund, hvor virus og bakterielle neuroinfektioner er udelukket: 1) ændret adfærd og bevidsthed, 2) psykiatriske symptomer, 3) epileptiske anfald eller status epilepticus uden forudgående kendt epilepsi og 4) CSV-inflammation. Der bør hos alle patienter med AIE foretages udredning for okkult cancer i henhold til internationale guidelines [29]. Dette vil ofte indebære CT af thorax, abdomen og bækken og eventuelt helkrops-18F-FDG-PET-CT samt ultralydskanning af bækkenet hos kvinder og testis hos mænd. Ved anti-NMDAR-encefalitis uden fund af ovarieteratom skal undersøgelsen gentages; specielt hos patienter > 14 år bør den gentages hver sjette måned i fire år [29].

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Der er flg. differentialdiagnoser: viral encefalitis, klassisk paraneoplastisk limbisk encefalitis med intracellulære antigener (f.eks. anti-Hu), Korsakovs psykose, metabolisk encefalopati, lymfomer i centralnervesystemet, primære og sekundære cerebrale vaskulitter, Hashimotos encefalitis, Creutzfeldt-Jakobs sygdom, Susacs encefalopati og intoksikationer.

BEHANDLING

I det akutte forløb iværksættes der symptomatisk behandling af psykiatriske symptomer, epileptiske anfald og eventuel autonom dysfunktion. Pga. den lave prævalens bygger behandlingen på klasse IV-evidens. Der er størst evidens for behandling af anti-NMDAR-encefalitis med højdosisbinyrebarkhormon (methylprednisolon 1 g givet intravenøst i fem dage) i kombination med enten terapeutisk plasmaferese (5-7 behandlinger over 10-14 dage) eller intravenøst givet immunglobulin (2 g pr. kilo fordelt på fem dage). Et lignende behandlingsregime har vist sig at være effektivt ved anti-LGI1-encefalitis [30]. Ved anti-NMDAR-encefalitis responderer ca. 50% af patienterne på førstelinjebehandling inden for fire uger, og 97% af disse når et godt resultat [4]. Tidlig påbegyndelse af behandling er en uafhængig prognostisk faktor, og patienter med tumorer har bedre respons på behandlingen, hvis tumoren fjernes (80% vs. 48%). I tilfælde af klinisk oplagt AIE bør påbegyndelse af immunsuppression ikke afvente påvisning af antistoffer i CSV eller serum. Såfremt der ved anti-NMDAR-encefalitis ikke er klinisk effekt af førstelinjebehandlingen bør andenlinjebehandling overvejes med anti-CD20-antistof (rituximab) eventuelt i kombination med intravenøst givet cyclophosphamid [9].

Der findes ingen konsensus om vedligeholdelsesbehandling. Afhængigt af den kliniske tilstand anbefales peroral aftrapning af binyrebarkhormonbehandling, eventuelt i kombination med steroidbesparende behandling med azathioprin eller methotrexat.

Dansk Neurologisk Selskab har på sin hjemmeside link til en national behandlingsvejledning:

http://neuro.dk/wordpress/nnbv/autoimmune-

encephalitter/

KORRESPONDANCE: Morten Blaabjerg. E-mail: mortenblaabjerg1@rsyd.dk

ANTAGET: 28. august 2015

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 2. november 2015

INTERESSEKONFLIKTER: