Basalcellekarcinom

Basalcellekarcinom (BCC)er den hyppigste form for hudkræft i Danmark med omkring 12.000 tilfælde årligt, hvilket er en fordobling over de seneste ti år [1]. Livstidsrisikoen for at få BCC er 30% [2], og 20% af samtlige BCC’er opstår hos personer under 50 år [3]. Flere studier har vist en årlig stigning i incidensen af BCC på 5-10%, og denne stigning vil formentlig fortsætte i de næste 30 år [4, 5].

BCC er en invasiv tumor, der destruerer vævet lokalt, men kun sjældent metastaserer. Derimod er der en ikke ubetydelig risiko for recidiv af tumoren efter endt behandling. Recidivrisikoen er afhængig af tumorstørrelse, tumortype, tumorlokalisation, behandlingsvalg og behandlerens kompetencer.

PATOGENESE

Tumoren udvikles fra keratinocytter i epidermis og i hårfollikler. BCC vokser langsomt over måneder til år og infiltrerer dermis tredimensionalt med en irregulær vækst af fingerlignende udløbere fra primærtumormassen [6]. Lyseksponering (ultraviolet bestråling) er den vigtigste kendte ætiologiske faktor. Udsættelse for røntgenbestråling og langvarig immunsupprimerende behandling har også betydning.

Aktivering af sonic hedgehog (SHH)-signaleringsvejen bestående af membranproteinerne patched og smoothened er central i patogenesen af BCC [7]. I normale keratinocytter er SHH-signalering inaktiv, idet patched binder til og hæmmer proteinet smoothened. Mutationer i patched (og i nogle tilfælde i smoothened) afbryder denne interaktion og aktiverer en signaleringskaskade, som fører til uhæmmet vækst af epidermale celler.

KLINIK

BCC kan forekomme over hele kroppen, men 80% er lokaliseret til hoved-hals-regionen. Det kliniske billede af BCC varierer, men ofte er der tale om et langsomt udviklet sår, der ikke vil hele. Til en vis grad afspejler det kliniske billede de histologiske subtyper. Blandt disse er det nodulære BCC, som udgør 50-70%, det hyppigste. Det kendetegnes ved en perlemorsagtig nodulær læsion med teleangiektasier og central sårdannelse. Den superficielle form, som udgør ca. 15% af samtlige BCC’er, ses som en veldefineret, erytematøs, let skællende forandring og findes oftest på truncus. De resterende 5-20% består af en række tumorer med et mere aggressivt vækstmønster: de morfeaforme, infiltrative eller mikronodulære tumorer. Det morfeaforme BCC er klinisk karakteristisk og ses som en arvævslignende forandring [8] (Figur 1). I > 50% af tilfældene er den horisontale vækst asymmetrisk, hvor BCC infiltrerer huden under epidemis uden synlige forandringer på hudoverfladen (Tabel 1).

PROGNOSTISK STRATIFICERING

Klinisk BCC bekræftes altid histologisk, typisk ved en stansebiopsi. Tumorer på truncus og ekstremiteterne kan curetteres, hvilket er både diagnostisk og terapeutisk. BCC inddeles i høj- og lavrisikotumorer. Højrisiko-BCC findes i ansigtet og opfylder ét eller flere af følgende kriterier: 1) lokalisation i H-zonen (Figur 2),

2) diameter > 2 cm, 3) højrisikohistologi, 4) dårlig afgrænset tumor og 5) recidiv (Tabel 1). Denne inddeling giver en prognostisk stratificering af den rigtige behandling og bygger på vurderingen af en række faktorer, som korrelerer med en subklinisk asymmetrisk vækst af tumoren og dermed med risiko for recidiv [6]. I Tabel 1 ses en foreslået margin ved konventionel kirurgi af BCC ud fra vurdering af, om der er tale om høj- eller lavrisiko-BCC og tumorens størrelse [9]. Risikoen for den subkliniske invasion i dermis er størst for tumorer, der er lokaliseret centralt i ansigtet (ansigtets H-zone og for tumorer, som har en infiltrativ, mikronodulær eller morfeaform histologi [10]. Den histologiske subtype er dog ofte vanskelig at afgøre ud fra en stansebiopsi, da en sådan kun omfatter et udsnit af tumoren, og ved efterfølgende excision findes der i 30-40% af

tilfældene en anden subtype, ofte med et mere aggressivt vækstmønster. Ved disse miksede BCC-typer er der øget risiko for underbehandling [11]. I praksis skal alle BCC’er, som ikke er skarpt afgrænsede, betragtes

som potentielt mere aggressive end de veldefinerede tumorer, uanset histologisvar (Figur 1). Recidiverende BCC er karakteriseret ved særlig høj risiko for relaps [12] og indgår derfor som kriterie for højrisikotumo-

rer.

BEHANDLING

Målet for behandling er en total fjernelse af tumoren og helbredelse. Patientens alder og tilstand kan og bør dog influere på valg af behandling, og i nogle tilfælde vælges palliativ frem for radikal behandling. Som udgangspunkt skal alle BCC vurderes med hensyn til risikoen for recidiv efter behandling og kategoriseres som en lavrisiko- eller højrisikotumor (Tabel 1). Der findes relativt få evidensbaserede studier, hvor man har sammenlignet de forskellige behandlingsmetoder, og ofte skelnes der ikke mellem lav- og højrisikotumorer. Derudover varierer opfølgningen mellem seks måneder og ti år i de enkelte studier [13], hvilket er problematisk, idet kun 50% af recidiverne sker inden for de første to år, mens 18% af recidiverne først opstår 5-10 år efter primærbehandlingen [14]. Der er dog internationalt konsensus om, at den optimale behandling af højrisiko-BCC er kirurgisk excision eller røntgenbehandling, hvorimod udvalgte lavrisikotumorer kan behandles med kryoterapi, curettage, fotodynamisk terapi eller topikale midler [13, 15].

Konventionel kirurgisk excision

Kirurgisk fjernelse af BCC kan foregå ved standardkirurgisk excision, hvor tumoren fjernes med 3-6 mm

excisionsafstand fra synlig eller palpabel tumorrand. Excisionsafstanden bestemmes ved vurdering af den enkelte tumors risiko og muligheden for en kosmetisk acceptabel lukning af den efterfølgende huddefekt. En excisionsafstand på 4 mm til klinisk sundt væv på velafgrænsede, primære BCC < 2 cm på truncus giver 95% eradikation [16]. Ved BCC i ansigtet er resultatet dårligere med en recidivrate på 12% [17], og som udgangspunkt bør der anvendes 5 mm excisionsafstand. Dette er dog ikke altid muligt, især i tilfælde af tumorer på næse, ører og øjenlåg på grund af størrelsen af huddefekten (5 mm afstand ved en tumor på 10 mm i diameter vil resultere i en defekt med en diameter på 20 mm (314 mm2) – fire gange større end tumoren). Peroperativ frysemikroskopisk undersøgelse benyttes i forbindelse med konventionel kirurgisk excision og kan være vejledende til vurdering af frie resektionsrande. Ved denne metode benyttes klassisk histologisk undersøgelse med vertikale snit af hudexcisionen, hvor kun 2% af randen vurderes. Der er derfor betydelig risiko for, at tynde udløbere fra en tumor vil blive overset [18].

Mohs micrographic surgery

Eponymet Mohs’ kirurgi stammer fra opfinderen af metoden, en amerikansk læge ved navn Frederic E. Mohs. Ved Mohs micrographic surgery (MMS) fjernes BCC med 1-2 mm afstand, hvorefter 100% af randen af det exciderede tumorvæv umiddelbart efter fjernelse undersøges histologisk, mens patienten stadig er på operationslejet. Lokalisation af evt. resttumor, vurderet ved histologi og markering af excisionsmateriale, kortlægges på stedet for operationsdefekten og fjernes ved en ny kirurgi. MMS er særdeles vævsbesparende, da excisionen foregår i etaper, hvor kirurgen kun fjerner de områder af huden, som indeholder BCC. MMS giver størst mulig sikkerhed for, at tumoren er fjernet i sundt væv, og giver dermed de laveste recidivrater. Femårsrecidivrater for primære og recidiverende BCC, der er behandlet med MMS, er henholdsvis 1-3% og 5-7% [14, 19]. MMS betragtes som guldstandard til behandling af højrisiko-BCC i hoved-hals-regionen [20]. Metoden er dog teknisk vanskelig og kræver længerevarende oplæring i dermatokirurgi og histopatologi, og den er derfor kun tilgængelig på få centre i Skandinavien. Der tilbydes MMS til udvalgte patienter med højrisiko-BCC på Dermatologisk Afdeling på Bispebjerg Hospital, som det eneste center i landet.

Fælles for konventionel kirurgisk excision og MMS kirurgi er, at rekonstruktion efter excision af store tumorer er udfordrende. Dette gælder især for tumorer i ansigtet, hvor hensynet til kosmetisk resultat og funktionalitet er størst. Hvis direkte lukning af huddefekten ikke skønnes at være hensigtsmæssig eller er helt umulig, findes løsningen enten i lapplastikker, hvor selv større defekter på kosmetisk vanskelige områder kan lukkes med et acceptabelt, kosmetisk resultat (Figur 3). Hudtransplantation er også en mulighed, men ofte med kosmetisk dårligere resultat. Særligt komplicerede tilfælde, hvor der er behov for mere komplekse rekonstruktionsprocedurer varetages oftest af plastikkirurger.

Stråleterapi (røntgenbehandling)

Superficiel røntgenbehandling er velegnet til veldefinerede tumorer primært i hoved- og halsområdet og tilbydes såvel i onkologisk som i dermatologisk regi.

Behandlingen regnes for at være ligeværdig med konventionel kirurgi, hvad angår helbredelse. I nyere studier har man fundet en femårsrecidivrate på 7,5-9,5% ved primær BCC, der var lokaliseret i ansigtet, og 9-15% for recidiver [21, 22]. Kosmetisk er der ofte gode resultater, men atrofi, teleangiektasier og depigmentering kan forekomme og tiltage over tid. En afgørende forskel på stråleterapi og MMS er den manglende kontrol af resektionsrande. Der kompenseres for denne manglende kontrol ved bestråling af tumoren og det omkringliggende raske væv efter fastlagte, lokale retningslinjer (6-10 mm afstand fra synlig eller følbar

tumor). Metoden er især anvendelig, hvor kirurgisk

behandling ikke er mulig, eller hvor der forventes dårligere kosmetisk resultat ved brug af kirurgi (f.eks.

meget store karcinomer eller større tumorer, der er lokaliseret på skalpen). Pga. øget risiko for sekundært karcinom anbefales behandlingen som udgangspunkt ikke til patienter under 60 år.

Øvrige behandlingsmodaliteter

Curettage

Curettage kombineret med elkaustik er den mest almindelige behandling af lavrisiko-BCC. Ved metoden afskrabes det bløde tumorvæv fra det underliggende sunde dermis, hvorefter såret elkoaguleres. Den femårige recidivrate varierer fra 3,3% til 8,6% for primære lavrisikokarcinomer, men metoden er uegnet til højrisikotumorer i ansigtet, hvor recidivraten er 18,8-27,7% [23, 24].

Fotodynamisk terapi

Fotodynamisk terapi (PDT) er en ikkeinvasiv behandling, hvor der påsmøres 5-aminolevulinsyre på hudtumoren under okklusion i tre timer. 5-aminolevulinsyre akkumuleres intracellulært i tumorceller og metaboliseres til en lysfølsom koncentration af protoporfyrin IX. Når tumoren efterfølgende udsættes for rødt diodelys, destrueres de maligne celler. Opheling efter behandlingen sker hurtigt med minimal arvævsdannelse, men recidivraten er høj: op til 22% for superficielle karcinomer [25, 26] og op til 53% for nodulære BCC [27]. PDT kan anvendes til meget små, tynde lavrisikotumorer, hvor kosmetik prioriteres frem for radikalitet [15].

Kryoterapi

Ved kryoterapi benyttes flydende nitrogen til at destruere tumorvæv. Behandlingsresultatet afhænger af frysetiden og antallet af fryse-tø-runder. Indikationerne er typisk veldefinerede superficielle BCC på truncus og ekstremiteterne. Kryoterapi anbefales ikke til BCC i ansigtet, da der er femårsrecidivrater på 20-39% [25].

Imiquimod 5%-creme

Imiquimod 5%-creme er godkendt til behandling af superficielle BCC, som ikke er lokaliseret i ansigtet. Cremen påsmøres initialt tre gange om ugen med øgning til en gang dagligt. Tumorsvind opnås hos 73-82% af patienterne efter 6-12 ugers behandling [28].

METASTASERENDE BASALCELLEKARCINOM

Metastaserende BCC forekommer meget sjældent, og prognosen er dårlig. De seneste par år er der udviklet nye stoffer til behandling af metastaserende BCC,

hvor kirurgi eller stråleterapi ikke er en mulighed. Vismodegib er en peroral inhibitor af membranproteinet smoothened og blokerer SHH-signaleringsvejen. Der opnås partiel respons hos 20-30% af patienterne og komplet respons hos kun 20% [29], mens 35% ikke responderer på behandlingen [30].

KONKLUSION

BCC er den hyppigste type hudkræft i Danmark. Metastaserende sygdom er meget sjælden, men tumoren er lokalt invasiv og kan ubehandlet forårsage både funktionelle og kosmetiske gener. Prognostisk stratificering i høj- eller lavrisikotumorer skal bruges med henblik på optimal behandling. Højrisiko-BCC findes i ansigtet og opfylder én eller flere af følgende kriterier: 1) lokalisation i H-zonen, 2) diameter > 2 cm, 3) højrisikohistologi, 4) dårligt afgrænset og 5) recidiv. Behandlingsmål er radikal fjernelse for at undgå recidiver, som ofte er svære at behandle. Højrisikotumorer skal behandles kirurgisk (konventionel excision eller MMS) eller med røntgen. Lavrisikotumorer kan behandles med andre modaliteter, såsom curettage, kryoterapi, PDT og imiquimod, men der er større risiko for recidiv end ved behandling med kirurgi eller røntgen.

Korrespondance: Martin Glud. E-mail: glud.martin@gmail.com

Antaget: 5. april 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 16. maj 2016

Interessekonflikter: