Antifosfolipidsyndrom og graviditet

Antifosfolipidsyndrom (APS) er en systemisk autoimmun sygdom, og den er den væsentligste erhvervede trombofili. Når APS forekommer uden tegn på anden underliggende autoimmun bindevævssygdom, betegnes den som »primært« APS, men den kan også ses sekundært til en anden underliggende autoimmun bindevævssygdom, især systemisk lupus erythematosus (SLE).

Definitionen på APS er baseret på både kliniske og laboratoriemæssige fund. Klassifikationskriterierne for APS er senest opdateret i Sydney i 2006, hvorefter de kliniske kriterier er enten venøse eller arterielle tromboser og/eller obstetriske komplikationer, og laboratoriekriterierne er persisterende antifosfolipidantistoffer (aPL) ved mindst to målinger med mindst 12 ugers mellemrum (Tabel 1) [1].

Prævalensen af aPL i den raske befolkning er 1-6%, afhængigt af hvilke metoder der anvendes. Prævalen-sen af aPL ligger langt højere hos patienter med underliggende autoimmune sygdomme, især SLE, hvor forekomsten er ca. 30% [2]. Incidensen af APS kendes ikke, men 20% af kvinderne med gentagne graviditetstab har aPL.

KLINISKE MANIFESTATIONER

APS kan klinisk forekomme i mange former, idet tromboser kan opstå i alle kar. Dyb venetrombose og lungeemboli er de hyppigst forekommende kliniske manifestationer [3], men APS kan forårsage tromboser på både den venøse og den arterielle side.

Den hyppigst forekommende arterielle manifestation er neurologiske tilstande, herunder apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi. Andre neurologiske manifestationer er migræne, hukommelsesbesvær, kognitiv dysfunktion eller epilepsi.

Trombocytopeni ses hos ca. 20% af patienterne og er for det meste let og ikke associeret til blødninger.

Netagtig tegning i huden, livedo reticularis, ses også hos ca. 20% og er associeret til øget risiko for hjerteklapspatologi og emboliske sygdom i hjernen (Sned-dons syndrom) [3].

Graviditetskomplikationer er føtal væksthæmning og død, præmatur fødsel (specielt før uge 34), svær præeklampsi og eklampsi samt gentagne, spontane,
tidlige graviditetstab (abortus habitualis). Forekom-sten af disse komplikationer afhænger af, hvilken specialeenhed der opgøres fra, f.eks. obstetrik, reumatologi eller en bred internmedicinsk enhed.

ANTIFOSFOLIPIDSYNDROM OG GRAVIDITET

I det hidtil største prospektive studie med 1.000 patienter med APS registrerede man 1.580 graviditeter, hvoraf 35% endte med tidligt graviditetstab. I de følgende ti år registrerede man 188 graviditeter, og 17% endte som tidligt graviditetstab, mens 73% førte til et levende barn. Dog var forekomsten af præterm fødsel 48% og væksthæmning 26% [3].

Den bedste prognostiske indikator for graviditetsudfald er evt. tidligere graviditetsforløb. Desuden spiller den kliniske fænotype af APS en rolle med henblik på graviditetsprognose; således har kvinder med trombotisk APS en højere risiko for præeklampsi tidligere i graviditeten end kvinder, der lider af obstetrisk APS med gentagne graviditetstab [4]. aPL-profilens sammensætning kan også have prognostisk værdi, idet lupusantikoagulans er en bedre markør for graviditetskomplikationer end andre aPL-antistoffer. Indtil videre kan man ikke med enkelte prognostiske markører med sikkerhed forudsige, hvordan en graviditet kommer til at forløbe. Ca. 30% af kvinderne med APS vil få komplikationer tidligt eller sent i graviditeten, hvorfor graviditeter hos disse kvinder må opfattes som højrisikograviditeter, med deraf følgende tæt kontrol under gravi-
diteten og efter fødslen [5].

Andelen af fødsler hos patienter, der er aPL-positive, synes dog at være øget i takt med forbedring af monitorering og behandling. Selvom der er tale om højrisikograviditeter, vil ca. 70% af kvinderne med APS i dag gennemføre en graviditet [4, 6, 7].

NUVÆRENDE BEHANDLING AF
ANTIFOSFOLIPID-SYNDROM UNDER GRAVIDITET

Multidisciplinært samarbejde

For at sikre den bedst mulige behandling og kontrol før, under og efter graviditeten anbefaler man internationalt et multidisciplinært, kompetencebaseret samarbejde mellem reumatologer og obstetrikere [8]. I Storbritannien anbefaler man i nationale guidelines tæt monitorering af og graviditetsrådgivning til kvinder med trombofili gennem graviditeten og post partum, hvilket er baseret på en undersøgelse, hvor man blandt kvinder med præeksisterende underliggende medicinske sygdomstilstande fandt flere dødsfald hos kvinder, der ikke havde fået graviditetsrådgivning [9].

Medicinsk behandling

Medicinsk behandling til forebyggelse af obstetriske komplikationer hos kvinder med aPL er i dag baseret
på acetylsalicylsyre og i nogle, men ikke alle, tilfælde heparin i enten ufraktioneret eller lavmolekylær form (LMWH) [10]. Sidstnævnte bruges oftest i Europa.

Der er manglende evidens for profylaktisk behandling af personer, der har aPL uden kliniske symptomer. Ingen randomiserede, placebokontrollerede studier har hidtil været designet til at svare på dette spørgsmål. Dog anses det for yderst vigtigt på individuel basis at vurdere risikoen for tromboser hos aPL-positive personer [11]. Dette gælder således også for kvinder, som er aPL-positive uden kliniske symptomer og planlægger at blive gravide. I nogle centre vælger man trods manglende evidens at behandle kvinder med aPL med lav dosis acetylsalicylsyre (75 mg dagligt) på grund af relativt få bivirkninger og en lav pris (Tabel 2).

Hos kvinder med persisterende, højtitrede og forskelligartede aPL og underliggende autoimmun sygdom, kan der som tromboseprofylakse på empirisk
basis gives lav dosis acetylsalicylsyre og/eller hydroxyklorokin (HCQ) [13].

Kvinder med obstetrisk APS kan opdeles i to grupper: 1) kvinder med gentagne tidlige graviditetstab, og 2) kvinder med sene graviditetskomplikationer (efter uge 10). Der er publiceret ti randomiserede behandlingsstudier med aPL-positive patienter med gentagne graviditetstab. Disse studier havde heterogene inklu-
sionskriterier, og i kun et af dem opfyldte patienterne de nuværende kriterier for APS. Effekten af behandling af obstetrisk APS er positivt vurderet inkonsistent, men negativt vurderet vildledende. Det er nødvendigt med studier, hvor man følger internationalt accepterede kriterier og benytter standardiserede laboratorietest [14].

Kvinder, der har haft sene graviditetstab, og kvinder med trombotisk APS (dvs. kvinder, der tidligere har haft arterielle eller venøse tromboser) behandles med acetylsalicylsyre og LMWH i forskellig dosering under graviditeten [10, 15] (Tabel 2).

Behandlingen med acetylsalicylsyre og LMWH sigter mod at behandle effekten af aPL, da acetylsalicylsyre bl.a. virker ved at hæmme aPL-aktiverede blodplader, og LMWH virker direkte blodfortyndende.

I de seneste år har forskningen i APS forbedret vores forståelse for de underliggende patomekanismer. Der er påvist en central rolle for endotelceller, monocytter, blodplader og komplementsystemet i induktionen af tromboser og de obstetriske komplikationer [12]. Da aPL også derved kan inducere inflammation, er nogle hepariner specielt interessante. Ufraktioneret heparin har f.eks. antiinflammatoriske egenskaber, som er påvist at kunne have betydning ved aPL-inducerede kliniske manifestationer [12, 16]. Lavdosisprednisolon har pga. sin evne til at hæmme inflammation været foreslået i behandlingen af refraktær APS [6]. Andre interventioner, som f.eks. intravenøst givet immunglobulin, har ikke vist stor succes [17].

NYT PERSPEKTIV I BEHANDLINGEN
AF ANTIFOSFOLIPIDSYNDROM

Der foreligger international konsensus om behovet for mere forskning og flere kliniske studier med fokus på brugen af HCQ ved tromboser og dets rolle hos gravide kvinder med APS [18].

HCQ er et velkendt antimalariamiddel, som har immunmodulerende effekt og har været brugt hos kvinder med SLE og reumatoid artritis siden 1950’erne [19]. Med HCQ kan man reducere sygdomsaktiviteten og risikoen for opblussen af SLE, og patienter, der er i HCQ-behandling, har en øget overlevelse i forhold til patienter, der ikke er i behandling med HCQ [20, 21]. Det samme gælder for gravide kvinder, der har SLE og er i HCQ-behandling [22, 23].

Baseret på et systematisk review af antireumatiske midlers effekt hos gravide og ammende kvinder har en arbejdsgruppe under British Society of Rheumatology anbefalet HCQ som førstevalgspræparat til kvinder, som har behandlingskrævende inflammatorisk reumatisk sygdom og planlægger graviditet [24, 25].

HCQ’s antitrombotiske effekt er ikke helt forstået, men studier viser, at HCQ hæmmer aggregationen af trombocytter og frisættelsen af arakidonsyre fra stimulerede trombocytter [26]. I dyreforsøg har HCQ kunnet reducere trombosestørrelsen hos aPL-injicerede mus [27]. HCQ’s immunmodulerende effekt formodes også at have antitrombotiske virkninger [28].

Vi har senest udført et retrospektiv, enkeltcenterstudie for at analysere effekten af HCQ hos kvinder med aPL. I dette studie inkluderedes 170 graviditeter hos 96 kvinder, og vi har påvist, at HCQ-behandling er associeret med en noget højere succesrate end ikke-HCQ-behandling (67% versus 57%) og en klart lavere prævalens af graviditetskomplikationer (47% versus 63%) [29]. Resultatet af studiet er i overensstemmelse med resultatet af et studie fra det europæiske APS-register, hvor man fandt, at 11 ud af 14 patienter med refraktær obstetrisk APS havde succesfulde graviditeter under behandling med HCQ [30]. Vi har derfor designet det første prospektive randomiserede multicenterstudie HYPATIA (A prospective randomised controlled trial
of hydroxychoroquine versus placebo during pregnancy in women with antiphospholipid antibodies). Resul-taterne af dette studie vil give svar på et meget vigtigt spørgsmål, nemlig om HCQ-behandling hos gravide med aPL vil forbedre deres graviditetsforløb.

KONKLUSION

Ca. 70% af graviditeterne hos kvinder med APS ender med en fødsel. De vigtigste komplikationer hos gravide kvinder med APS er spontane tidlige eller sene graviditetstab, præeklampsi, neonatal død, præmatur fødsel og intrauterin væksthæmning. Behandlingen baseres i høj grad på acetylsalicylsyre og LMWH. Et velkendt antimalariamiddel, HCQ, har en lovende effekt på graviditetsudfaldet hos kvinder med APS, hvilket nu un-dersøges nærmere i et randomiseret kontrolleret multicenterstudie.

Da ca. 30% af kvinderne med APS får graviditetskomplikationer, betragtes deres graviditeter som værende højrisikograviditeter, og de bør derfor i overensstemmelse med internationale standarder følges af et multidisciplinært team bestående af reumatologer, tromboseeksperter og obstetrikere.

Korrespondance: Søren Jacobsen. E-mail: sj@dadlnet.dk

Antaget: 2. december 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 18. januar 2016

Interessekonflikter: