Binyreinsufficiens og behandling med glukokortikosteroid

En række sygdomme [1] medfører nedsat sekretion af glukokortikosteroid. Det kan være lidelser i binyrerne (primær binyrebarkinsufficiens: Addisons sygdom) eller forstyrrelse i den hypotalamiske-pituitære regulering af binyrefunktionen (sekundær binyreinsufficiens). Den hyppigste form for sekundær insufficiens udvikles under steroidbehandling med farmakologiske doser for en nonendokrin sygdom. I en nyligt publiceret metaanalyse konkluderedes det, at der hos ca. 25% af 3.756 patienter efter glukokortikoidbehandling udvikledes langvarig binyreinsufficiens – hyppigheden tiltog med stigende steroiddosis og behandlingsvarighed [2]. De 25% må formodes at være et overestimat (i nogle af studierne anvendte man diagnostiske metoder, der ikke er pålidelige). Kun 1,9% af patienterne havde kliniske tegn på kortisolmangel.

DEFINITION AF BINYREBARKINSUFFICIENS

En præcis definition af binyrebarkinsufficiens findes ikke [3]. Historisk anvendtes — foruden kliniske symptomer — undersøgelser som glukosebelastningstest, vandtoleranstest og tælling af cirkulerende eosinofile leukocytter. Senere blev måling af urinudskillelsen af kortisolmetabolitter og bestemmelse af plasmakoncentrationen af kortisol indført [4].

Kortisolniveauet i blodet fluktuerer igennem døgnet, dels med en langsommere rytme, højeste koncentration om morgenen og laveste omkring midnat (ved typisk søvnmønster), dels sker kortisolsekretionen i kortvarige »salver« med omkring ti pulse pr. døgn, hvor koncentrationen i blodet hastigt stiger og falder. Resultatet af bestemmelse af kortisolkoncentrationen i blodet må derfor vurderes under hensyn til, hvornår prøven er taget.

Forskellige stimulationstest blev udviklet med det formål, at måling af plasmakortisol-koncentrationen skulle ske under veldefinerede og reproducerbare omstændigheder. Man anvendte initialt insulininduceret hypoglykæmi som stimulus. Resultatet af testen beror på serumglukosekoncentrationen [5]. Efter at syntetisk adrenokortikotropt hormon (ACTH^1-24)(Synacthen) blev udviklet omkring 1963, viste det sig, at en 30-minutters synacthentest også ved sekundær binyreinsufficiens kan erstatte den belastende insulinhypoglykæmitest [6]. Der blev nogenlunde enighed om, at hos normale personer stiger plasmakortisolkoncentrationen 30 min efter injektion af 250 mikrogram ACTH til ≥ 500 nmol/l. Zenitværdien (30 min) er korreleret til udgangsværdien.

Tolkningen af plasmakortisolkoncentrationen vanskeliggøres af flere faktorer ud over de nævnte spontane svingninger [4]. Kortisol cirkulerer i blodet bundet til protein. Kun det ikkebundne kortisol antages at have biologisk virkning. Ved mange ydre påvirkninger stiger mængden af frit kortisol langt mere end mængden af det proteinbundne hormon [7]. Ved rutineanalyse af kortisol måler man såvel det frie som det proteinbundne steroid, og man får således ikke et fuldstændigt billede af det hypotalamisk-pituitære-adrenortikale respons. Selv let nedsættelse af nyrefunktionen (nedsat glomerulær filtration (GFR)) med en serumkreatininkoncentration < 127 mikromol/l) påvirker plasmakortisolkoncentrationen [8]. Den gennemsnitlige kortisolkoncentration var 426 ved GFR > 90 ml/min/1,73 m², 467 ved GFR 90-60 og 541 nmol/l ved GFR 60-30.

Trods stedse mere sofistikerede rutinemetoder til bestemmelse af kortisolniveauet er der fortsat ikke god overensstemmelse mellem de anvendte analyser. I en sammenligning mellem forskellige metoder fandtes i en prøve med kendt indhold på 500 nmol/l værdier fra 398 til 553 nmol/l [9].

I de seneste år har undersøgelser vist, at akutte sygdomme og større kirurgiske indgreb (»stress«) ikke nødvendigvis medfører kortisolværdier i plasma ≥ 500 nmol/l. Det er ikke fastslået, hvor høj plasmakortisolkoncentrationen skal være for at sikre et ukompliceret forløb.

Kort efter at kortison blev taget i anvendelse omkring 1949, udvikledes metoder til måling af den samlede mængde kortisol, der secerneres i binyrerne pr. døgn. Allerede omkring 1970 blev det påvist, at den anvendte målemetode var behæftet med systematiske fejl. Da man fik adgang til kortisol, som var mærket med en ikkeradioaktiv isotop (deuterium), blev det fastslået, at døgnproduktionen af kortisol i hvile hos normale personer er ca. 5 mg/m² legemsoverflade svarende til 8-10 mg/døgn [10-12] – det vil sige nogenlunde det halve af det oprindelige skøn.

Ved svær stress kan sekretionen af kortisol kvantitativt være ganske som hos raske personer [4]. I en nyligt publiceret undersøgelse konkluderede man, at »maximal utilization of the adrenal capacity is not necessary to achive good clinical outcome« [13].

Nogle forfattere har i de seneste år anvendt betegnelsen relativ binyreinsufficiens og fundet, at den forekommer hyppigt hos mange patienter i kritiske omstændigheder. Som påpeget i mange artikler [4] er begrebet uden mening. Således udvikledes relativ binyreinsufficiens hos 0-58% af 29 patienter under hjertekirurgisk indgreb – helt afhængigt af, hvilken blandt mange publicerede definitioner der blev anvendt [13].

SUBSTITUTIONSBEHANDLING AF

BINYREBARKINSUFFICIENS

Primær binyrebarkinsufficiens blev beskrevet af Addison i 1855, mens Simmonds i 1914 beskrev sekundær binyreinsufficiens som følge af hypofyselæsion. Begge tilstande havde en høj dødelighed. Efter introduktion af et binyrebarkhormon (desoxycorticosteronacetat (DOCA)) med overvejende mineralokortikoid virkning i 1937 faldt letaliteten betragteligt [14]. Efter at kortisonbehandling blev indført, bedredes prognosen yderligere, og længe blev det antaget, at den hos personer med Addisons sygdom var som i baggrundbefolkningen [14]. Det er imidlertd nu veldokumenteret, at både mortalitet og morbiditet er øget trods tilsyneladende adækvat behandling, både ved primær [15, 16] og sekundær binyreinsufficiens [17, 18].

I Danmark anvendes hydrokortison (= kortisol) som substitutionsbehandling. I andre lande bruges kortison stadig som rutinepræparat, da det teoretisk har fordele frem for hydrokortison pga. lidt langsommere resorption. Syntetiske glukokortikosteroider (f.eks. prednison) har ingen dokumenteret værdi i behandlingen af nedsat binyrebarkfunktion.

Umiddelbart forekommer det enkelt ud fra viden om, hvor meget kortisol der dannes pr. døgn hos raske mennesker, at fastsætte en omtrentlig substitution med hydrokortison. Oprindelig blev den nødvendige dosis anslået til at være 25-40 mg kortison pr. døgn. Med den nuværende viden kan der anbefales døgndoser på enten 10 mg om morgen, 5 mg sen eftermiddag eller 5 mg morgen og eftermiddag hos voksne. Sekretionen af kortisol afhænger i betydelig grad af patientens vægt og overfladeareal. Denne relation er U-formet, således at ved både patienter med adipositas og marasme (f.eks. anorexia nervosa) er plasmakortisolkoncentrationen signifikant højere end hos kontrolpersoner [19]. Ved en vægt på ca. 50 kg bør dagsdosis være ca. 10 mg, men ved en vægt på ca. 120 kg bør dosis være ca. 25 mg [20].

I de seneste år er der udviklet et peroralt præparat (Plenadren) med protraheret virkning, hvormed der kan opnås plasmakoncentrationer, der i nogen grad modsvarer den spontane døgnrytme. Dets kliniske værdi er endnu ikke klarlagt, og prisen er prohibitiv. Det forekommer mindre sandsynligt, at det vil blive muligt at reproducere de bratte fysiologiske stigninger og fald i plasmakoncentrationen. Der er holdepunkter for at antage, at disse oscillationer har betydning for individets velbefindende, søvn og arbejdsevne.

Nogle få kasuistikker af tvivlsom videnskabelig karat og publiceret for mere end 50 år siden førte til et diktum, efterhånden af mytisk dimension: stresssituationer kræver en betydelig øgning i steroiddosis. Det er vanskeligt at gennemføre relevante undersøgelser. Plasmakoncentrationen af kortisol varierer voldsomt fra patient til patient ved alvorlige, akutte tilstande [7] efter behandling af tilsyneladende sammenlignelige kliniske situationer og hos binyreinsufficiente patienter med identiske substitutionsdoser. Det endokrine respons på svære infektioner er forskelligt fra, hvad der ses ved andre kritiske sygdomme. En række substanser (interleukiner, nekrosefaktorer og andre) har ud over deres effekt på de inflammatoriske processer også virkning på kortisolsyntesen. Proteinbinding og metabolisme af kortisol ændres ved akut sygdom. Enkelte iagttagelser tyder på, at koncentrationen og omsætningen af kortisol kan variere fra væv til væv.

Der er adskillige eksempler på, at forløbet af kritisk sygdom eller større kirurgiske indgreb er ganske upåfaldende, skønt plasmakortisolniveauet forbliver under den gængse nedre normalgrænse [4]. Efter adrenalektomi var prognosen efter kirurgi den samme, hvad enten der blev givet kortisol i højdosis eller blot i sædvanlig substitutionsdosis [21]. Patienter, der efter sædvanlig definition havde binyreinsufficiens, indgik i en randomiseret undersøgelse, hvor man sammenlignede forskellige steroiddoser. Forløbet efter store operative indgreb var ens, uanset om patienterne blot fik den sædvanlige steroiddosis (≤ 30 mg dagl.) eller steroid i højdosis (≥ 200 mg dagl.) [22]. Sekretionen af kortisol er hos mange patienter med alvorlig/livstruende sygdom kvantitativt som hos raske personer. Derimod er clearance fra blodbanen reduceret og halveringstiden for cirkulerende kortisol tilsvarende forlænget [23, 24].

Der er således evidens for, at de massive hydrokortisondoser (100-400 mg mg/24 t.), der i mange år dogmatisk er blevet rekommanderet ved akut sygdom [25], ikke er nødvendige. Tilmed kan der teoretisk argumenteres for, at de kan være skadelige. Ingen kan med sikkerhed dokumentere, hvilken dosering ved akut sygdom, herunder behandling af Addisonkrise, der er tilstrækkelig. På basis af litteraturen forekommer en dosis på 50-75 mg/24 t. at være tilstrækkelig.

Tilstande med opkastninger er i denne forbindelse lumske, og i disse situationer kan det hurtigt blive nødvendigt at administrere hydrokortison parenteralt.

Mens man således tidligere ved binyreinsufficiens lagde afgørende vægt på at undgå utilstrækkelig steroidtilførsel, er spørgsmålet om overbehandling nu fremtrædende. Kliniske symptomer, som er typiske for binyreinsufficiens, kan skyldes bortfaldet af de normale oscillationer i kortisolniveauet i blodet og kan derfor ikke tages som sikkert tegn på underdosering.

Behandling af børn med binyrebarkinsufficiens er særlig vanskelig, da blot let overdosering nedsætter højdevæksten.

Langvarig overdosering med glukokortikosteroid forekommer næppe sjældent. Peacey et al fandt, at 88% af de undersøgte patienter, som havde nedsat binyrefunktion og blev fulgt på en endokrinologisk universitetsafdeling, blev overbehandlet [26]. Ved gennemgang af data fra perioden 2001-2010 for danske patienter med sekundær binyreinsufficiens efter hypofysekirurgi fandtes, at den daglige dosis oversteg 20 mg i 56% af tilfældene.

Mange undersøgelser har godtgjort, at selv en beskeden overdosering med hydrokortison kan have deletære følger (osteoporose, hypertension, diabetisk glukosestofskifte og ændringer i protein- og lipidmetabolisme, koagulopati og psykiske symptomer). Udviklingen af kardio- og arteriosklerose accelereres, men de nøjagtige mekanismer er i vidtgående grad uafklarede.

På basis af iagttagelser og erfaringer gjort de seneste år kan man konkludere, at sekretionen af hydrokortison er lavere end tidligere antaget, både i ro og under konkurrente, kritiske sygdomme og ved stress som f.eks. store kirurgiske indgreb og traumer. Mange patienter, som har nedsat binyrefunktion, behandles med suprafysiologiske steroiddoser, under såvel basale som akutte og kritiske omstændigheder. Blot en beskeden overdosering kan foråsage alvorlige bivirkninger. Det er af betydning at gøre sig klart, at binyreinsufficiens er en tilstand, der ikke præcist lader sig definere og afgrænse.

Korrespondance: Jörgen Lindholm. E-mail: j.lindholm.gm@gmail.com

Antaget: 16. februar 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 21. marts 2016

Interessekonflikter: Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig

sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk