Hæmning af proteinet PCSK9 er en lovende behandling af hyperkolesterolæmi og forebyggelse af hjerte-kar-sygdom

Højt lavdensitetslipoprotein-kolesterol (LDL-c)-niveau er en veletableret risikofaktor for udvikling af aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom, og gennem de seneste to årtier har sænkning af LDL-c-niveauet med statiner været en af hjørnestenene i både den primære- og den sekundære forebyggelse. Det har med succes bidraget til at reducere forekomsten af kardiovaskulære hændelser [1-3], og statiner er nu en af de mest sælgende lægemiddelgrupper, hvor simvastatin i 2013 indtog førstepladsen som det mest solgte lægemiddel i Danmark [4]. Imidlertid sænker statinerne trods maksimal behandling ikke altid LDL-c-niveauet tilstrækkeligt i forhold til det ønskelige målniveau. Dertil kommer, at en del patienter ikke tåler behandlingen pga. bivirkninger, på trods af at bivirkningsfrekvensen ved brug af statiner i klinisk kontrollerede studier er lav [5]. De farmakologiske muligheder for sænkning af LDL-c-niveauet er ud over statiner begrænsede, og derfor er der et behov for nye lægemidler, der effektivt kan sænke niveauet og yderligere reducere den kardiovaskulære morbiditet og mortalitet.

I denne artikel beskrives hæmning af proteinet proprotein-konvertase-subtilisin/kexin-type 9 (PCSK9), som er en lovende farmakologisk behandlingsmulighed til reduktion af LDL-c-niveauet, der potentielt kan reducere risikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom.

HISTORIE

PCSK9 er et protein, som kodes af genet PCSK9. Genet blev første gang koblet til kolesterolomsætningen i 2003, da man påviste, at en genetisk variant i PCSK9 i to familier gav anledning til familiær hyperkolesterolæmi (FH) [6, 7], hvilket senere viste sig at skyldes en øget effekt af det afledte protein (gain-of-function-variant). FH er netop en monogen arvelig sygdom, der er karakteriseret ved et højt LDL-c-niveau, og genet blev det tredje kendte gen (efter LDL-receptor-genet og apolipoprotein B-genet), der er relateret til FH.

Ideen om, at PCSK9-hæmning kunne være et muligt terapeutisk mål, opstod senere i forbindelse med fundet af en anden variant i genet, der modsat sænkede det afledte proteins effekt (loss-of-function-variant). Et efterfølgende studie i 2006 viste, at 3% af de kaukaside amerikanere havde denne variant, som var associeret til et 0,54 mmol/l lavere LDL-c-niveau og en knap halveret risiko for udvikling af iskæmisk hjertesygdom (IHS) [8]. Siden er tre danske populationer også blevet testet for varianten, hvor hyppigheden var i en tilsvarende størrelsesorden, og bærere af varianten havde en gennemsnitlig 0,43 mmol/l reduktion i LDL-c-niveauet og en samlet 30% reduktion i risikoen for udviklingen af IHS [9]. Det skal anføres, at den risikoreduktion for IHS, der blev observeret i studierne, er markant højere end forventeligt ud fra en tilsvarende LDL-c-niveaureduktion, der er blevet opnået med statiner. Det skyldes antageligt, at bærere af varianten er livslangt eksponeret for et lavere LDL-c-niveau.

VIRKNINGSMEKANISME

LDL fjernes primært fra blodbanen gennem receptormedieret endocytose via binding til leverens LDL-receptorer (LDL-r). Efter internalisering af LDL/LDL-r-komplekset separeres LDL fra LDL-r og nedbrydes, mens LDL-r kan genbruges og dirigeres tilbage til celleoverfladen (Figur 1A).

PCSK9 produceres i leveren og frisættes til blodbanen, hvorfra det udøver sin effekt ved at binde sig til LDL-r på celleoverfladerne. Når PCSK9/LDL-r senere yderligere binder LDL, undergår komplekset endocytose, men fordi PCSK9 nu er koblet på LDL-r, hindres genbrug af receptoren. I stedet omdirigeres hele komplekset til lysosomal nedbrydning. Resultatet er et reduceret antal LDL-r (Figur 1B).

Forskellige metoder til intra- og ekstracellulær inhibition af PCSK9 forsøges, men den mest undersøgte er brug af monoklonale antistoffer rettet mod cirkulerende PCSK9. Det er p.t. også den eneste metode, der er avanceret til kliniske fase 2- og 3-studier. Når PCSK9 i blodbanen bindes til de monoklonale antistoffer, påvirker det bindingsstedet på PCSK9, der er nødvendigt for interaktion med LDL-r. Derved kan PCSK9 ikke bindes til LDL-r og inducere nedbrydning, hvorfor antallet af LDL-r i leveren øges og LDL-c reduceres (Figur 1C).

Statiner påvirker LDL-c-niveauet gennem hæmning af 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA-reduktase og reducerer derved den endogene kolesterolsyntese. I forbindelse med dette ses en opregulering af LDL-r, men tilsvarende også et øget niveau af cirkulerende PCSK9. Den sekundære opregulering af PCSK9 er sandsynligvis en af årsagerne til, at man i hidtidige fase 2-studier har påvist en additiv effekt af PCSK9-inhibition under igangværende statinbehandling.

KLINISKE RESULTATER

Flere monoklonale antistoffer mod PCSK9 er nået til de kliniske studier, herunder alirocumab (tidligere benævnt REGN727/SAR236553 fra Regeneron/Sanofi-Aventis), bococizumab (tidligere benævnt RN316/PF-04950615 fra Pfizer), evolocumab (tidligere benævnt AMG145 fra Amgen) og LY3015014 (Eli Lilly). Der er på nuværende tidspunkt kun publiceret artikler i peer-reviewede internationale tidsskrifter fra fase 2-studier vedrørende alirocumab og evolocumab, mens der foreligger abstrakt med data om bococizumab [11]. Fase 2-data for LY3015014 forventes præsenteret i første halvdel af 2015.

De publicerede artiklers resultater er sammenfattet i Tabel 1. Fælles for alle studier er, at antistoffet er
givet subkutant med dosering hver anden eller hver fjerde uge, og den anførte behandlingseffekt er evalueret efter 12 ugers behandling. Alirocumab har været evalueret i tre fase 2-studier som supplement til patienter, der var i igangværende statinbehandling. Forskellige subkutane doseringsregimer har været anvendt og har vist en klar dosis-respons-sammenhæng. I den mest effektive dosering opnås der en gennemsnitlig reduktion på 48,9-67,3% i LDL-c-niveau sammenlignet med placebo, hvilket svarer til en absolut reduktion på 1,45-2,07 mM [12-14]. En tilsvarende dosis-respons-sammenhæng har man set for evolocumab, der i en lignende population reducerede LDL-c-niveauet med 66,1%, hvilket svarer til en absolut reduktion på 2,04 mM [15]. Hos patienter, der har heterozygot FH og trods behandling med statin med eller uden ezetimib sjældent når de ønskelige målværdier, har man opnået imponerende resultater med både alirocumab (reduktion fra 3,81 mM til 1,30 mM [14]) og evolocumab (reduktion fra 3,9 mM til 1,8 mM [16]). Evolocumab har i fase 2-studier yderligere været undersøgt hos patienter, der ikke var i statinbehandling, hvor den absolutte reduktion synes at være sammenlignelig med resultaterne i de øvrige studier (hhv. 1,7 mM [16] og 2,47 mM [18]), således kan man nok antage, at der er en additiv effekt i forhold til statinbehandling. Både højdensitetslipoproteinkolesterol og triglycerider ser ud til at påvirkes lidt i positiv retning i studier med både alirocumab og evolocumab, men effekten er ikke konsistent mellem de enkelte studier, og en ændring i den størrelsesorden kan næppe tillægges en større klinisk betydning.

BIVIRKNINGER

Overordnet har man i fase 1- og 2-studierne ikke fundet tegn på alvorlige bivirkninger af behandling med monoklonale antistoffer mod PCSK9. De hyppigst rapporterede bivirkninger er lokal irritation ved indstiksstedet, nasofaryngitis, øvre luftvejs-infektioner, hovedpine og milde gastrointestinale symptomer,
hvor forekomsten ikke synes at være forskellig mellem de aktivt behandlede og de placebobehandlede grupper. I et fase 2-studie med alirocumab blev der hos en aktivt behandlet patient rapporteret om ét tilfælde med kutan leukocytoklastisk vaskulitis, som remitterede efter prednisolonbehandling [12]. Imidlertid må man på trods af de pæne resultater konkludere, at man pga. størrelsen og studievarigheden af fase 1- og 2-studierne ikke kan udelukke klinisk betydende bivirkninger eller langtidsbivirkninger. Kommende studier må bidrage til afklaring af dette. Kolesterol er en vigtig komponent i multiple biologiske funktioner, og der har derfor været rejst bekymring for, om LDL-c kan sænkes til et for lavt niveau. Endvidere vides det, at visse genvarianter, der resulterer i hypokolesterolæmi, er relateret til udvikling af nonkardiovaskulær sygdom. F.eks. skyldes familiær hypobetalipoproteinæmi en variant i apolipoprotein B-genet, hvilket medfører lavt kolesterol og beskyttelse mod aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom. Patienter med denne genvariant har imidlertid et øget niveau af leverenzymer, er i øget risiko for udvikling af fedtlever og insulinresistens og kan have varierende grader af gastrointestinal og neurologisk dysfunktion [19]. Der synes dog ikke at være holdepunkter for, at et lavt LDL-c-niveau i sig selv udgør en sygdomsrisiko [20], og dette er til dato heller ikke fundet at være tilfældet blandt bærere af PCSK9-varianter. Desuden er der beskrevet et tilfælde, hvor en kvinde var bærer af to forskellige loss-of-function-varianter i PCSK9-genet fra henholdsvis sin far og sin mor (compound heterozygot), hvilket resulterede i et umålbart PCSK9 i blodbanen og et LDL-c-niveau på blot 0,36 mmol/l [21]. Kvinden var tilsyneladende sund og rask og havde normal leverfunktion.

KONKLUSION

Sammenfattende er sænkning af LDL-c-niveauet et vigtigt element i forebyggelsen af aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom, og PCSK9-hæmning er en ny og lovende behandlingsform. I øjeblikket evalueres de kliniske endepunkter af behandlingen i fase 3-studier for alirocumab (ODYSSEY OUTCOMES) [22], bococizumab (SPIRE-1/SPIRE-2) [23, 24] og evolocumab (FOURIER) [25], og såfremt disse resultater og stoffernes sikkerhedsprofil falder positivt ud, bliver PCSK9-hæmning et muligt paradigmeskifte inden for forebyggelse af aterosklerotisk hjerte-kar-syg-dom. Studierne forventes afsluttet 2017-2018.

Korrespondance: Morten Krogh Christiansen. E-mail: mkc@dadlnet.dk

Antaget: 7. januar 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 9. marts 2015

Interessekonflikter: