Risiko for demens og kognitiv svækkelse kan reduceres

Demens udgør en stigende sygdomsbyrde, men antallet af danskere, der har demens, kendes ikke med sikkerhed. Forskellen på registerdata og estimeret prævalens er stor: 32.373 personer har en demensdiagnose fra sekundærsektoren, og der stilles 7.704 demensdiagnoser årligt (gennemsnit fra perioden 2010-2012) [1]. Ved at kombinere prævalensrater fra befolkningsundersøgelser [2] med data fra Danmarks Statistik [3] kan prævalensen af demens for 60+-årige danskere estimeres til knap 84.000 i 2015. Resultaterne af nye studier indikerer et muligt mindre fald i prævalensraterne [4], hvilket måske afspejler en øget bevidsthed om risikofaktorer og sundere livsstil. Da ældrebefolkningen ifølge Danmarks Statistik forventes at vokse med ca. 33% i løbet af de næste 20 år, er en fortsat stigning i antallet af personer, der har demens, dog sandsynlig.

Viden om risikofaktorer stammer primært fra befolkningsundersøgelser, mens dokumentation for effekten af forebyggende tiltag baseres på kliniske forsøg. Den randomiserede kontrollerede undersøgelse (RCT) er guldstandard, men har for det meste givet skuffende resultater ved undersøgelse af effekten af forebyggende interventioner mod demens. I 1998-2015 blev der publiceret knap 50 undersøgelser, hvoraf to tredjedele havde givet negative resultater vurderet ud fra primære slutmål [5]. Negative resultater beviser ikke, at interventionerne er uden virkning, idet opfølgningsperioden i mange studier kun har været af ét eller få års varighed, hvilket kan være for kort til at påvise en effekt, ligesom der kan være problemer med selektion og frafald af deltagere. Et mere grundlæggende problem er, at RCT-designet er mindre egnet til undersøgelse af effekten af interventioner, der er knyttet til komplekse socioøkonomiske forhold (f.eks. uddannelse) eller livsstil (f.eks. rygning).

Epidemiologisk forskning udmærker sig ved ofte lang opfølgningstid, men rummer velkendte metodeproblemer i form af deltagerfrafald, recall-bias, utilstrækkelig statistik kontrol for konfoundere mv. Epidemiologisk forskning i risikofaktorer for kognitiv svækkelse og demens er sammenfattet i en række evidensrapporter, systematiske review og metaanalyser fra perioden 2010-2015 [6-11]. Formålet med denne artikel er at resumere de væsentligste fund vedrørende modificer bare risikofaktorer hos midaldrende og ældre. »Kognitiv svækkelse« refererer her til et kontinuum af ændringer fra normale aldersforandringer til mild cognitive impairment (MCI) [12]. Som det fremgår af Tabel 1, Tabel 2, Tabel 3 og Tabel 4, fokuserer man i flertallet af metaanalyserne på risikoen for at udvikle Alzheimers sygdom. Da personer med Alzheimers sygdom per definition har demens, anvendes betegnelsen demens i den følgende tekst om både Alzheimers sygdom og andre demenssygdomme. Den seneste danske oversigtsartikel om emnet er fra 2006 [13].

FYSISK HELBRED

Blodtryk

Hypertension midt i livet er associeret med signifikant øget risiko for senere udvikling af demens (Tabel 1) [11]. Der ses en lille, men signifikant øget risiko for demens ved et systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg, men ikke ved et systolisk blodtryk i intervallet ≥ 130-140 mmHg [9]. Betydningen af hypertension sent i livet er kompliceret, men ifølge nyere studier er hypertension hos 75+-årige associeret med bedre kognitiv funktion [14] og mindsket demensrisiko [11]. Lavt diastolisk blodtryk (< 70 mmHg) er knyttet til en signifikant øget risiko for at få demens [9].

Type 2-diabetes

Type 2-diabetes sent i livet er associeret med signifikant øget risiko for kognitiv svækkelse og demens
[7, 9]. Ifølge en kombineret metaanalyse af kohorte-
og case-kontrol-studier er type 2-diabetes signifikant knyttet til demens i asiatiske, men ikke i vestlige befolkningsgrupper [9]. Begrænses metaanalysen til kohortestudier, er type 2-diabetes en risikofaktor uanset etnicitet.

Kolesterol

I finske kohortestudier har man tidligere påvist en association mellem hyperkolesterolæmi midt i livet og øget demensrisiko [6], men associationen bekræftes ikke af nyere metaanalyser [9]. Der er ikke påvist en association mellem hyperkolesterolæmi sent i livet og demens [11].

Hjerte-kar-sygdomme

Carotisstenose er associeret med en betydelig og signifikant øget risiko for demens, hvorimod aterosklerose generelt ikke er knyttet til demens [9]. Ifølge en kombineret metaanalyse af kohorte- og case-kontrol-studier er hjertesygdom signifikant associeret med nedsat demensrisiko, men sammenhængen forsvinder, hvis metaanalysen begrænses til kohortestudier. Der er ikke i befolkningsundersøgelser påvist sikker sammenhæng mellem demens og henholdsvis hjerteinsufficiens, perifer arteriesygdom og tidligere apopleksi [9]. Vedrørende atrieflimren viste en metaanalyse tendens til øget risiko for demens [9], mens et stort befolkningsstudie, der er blevet publiceret efterfølgende, viste signifikant øget demensrisiko [15].

Andre helbredsfaktorer

En metaanalyse af case-kontrol-studier viser en signifikant association mellem tidligere hovedtraumer og risiko for demens hos mænd, men ikke hos kvinder [6] eller begge køn under et [9]. Kohortestudier har givet modstridende resultater. Osteoporose og fysisk skrøbelighed er knyttet til signifikant øget demensrisiko [9]. Derimod er artrose associeret med en signifikant nedsat risiko for demens, hvilket formentlig hænger sammen med brugen af nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (se nedenfor). Cancer er knyttet til signifikant nedsat demensrisiko, hvilket muligvis hænger sammen med modsatrettede patofysiologiske mekanismer (replikation vs. degeneration) [9].

ERNÆRING

Fiskeholdig kost og såkaldt middelhavskost, der ud over fisk indeholder grøntsager, kornprodukter, bælgfrugter, planteolier mv., er associeret med nedsat risiko for kognitiv svækkelse og demens (Tabel 2) [6, 7, 9, 11]. Indtagelse af omega 3-flerumættede fedtsyrer er muligvis associeret med nedsat risiko for kognitiv svækkelse [7], men to metaanalyser vedrørende demensrisiko viser modstridende resultater [8, 9]. Heller ikke specifikke omega 3-fedtsyrer som icosapentaen- og
docosahexaensyre kan knyttes til demensrisiko [9]. Indtagelse af kaffe eller koffeinholdige drikke er ifølge to metaanalyser knyttet til nedsat risiko for Alzheimers sygdom [9, 16].

VITAMINER OG SPORSTOFFER

En kost med et højt indhold af folat, f.eks. grøntsager eller kornprodukter, er ligesom et højt niveau af folinsyre i serum associeret med signifikant nedsat demensrisiko [9], hvorimod en eventuel sammenhæng med kognitiv svækkelse er uklar [7, 11]. Der er ikke påvist en sammenhæng mellem demens og niveauet af B6-
eller B12-vitamin (cobalamin) [7, 9, 11]. Dog ses der en lille, men signifikant nedsat risiko for demens ved et højt niveau af holotranscobolamin (transportprotein for cobalamin) i serum. Mangel på B-vitamin øger mængden af plasmahomocystein, og hyperhomocysteinæmi er knyttet til øget demensrisiko [8, 9, 11]. Der er ingen sikker association mellem indtagelse af antioxidanterne E- og C-vitamin og risiko for kognitiv svækkelse [7, 8], men ifølge metaanalyser er et højt indtag af E- og C-vitaminer hver for sig (men ikke i kombination) associeret med en signifikant nedsat risiko for demens [9].

LÆGEMIDLER

Statiner menes at have en modificerende indflydelse på risikofaktorer for demens [17]. Langvarig eller igangværende anvendelse af statiner er knyttet til signifikant nedsat demensrisiko, hvorimod man i studier, hvor man har sammenlignet tidligere versus aldrig brug af statiner, ingen sammenhæng har fundet (Tabel 3) [9]. Evidensen for NSAID er modstridende. Ifølge en metaanalyse er brug af NSAID associeret med en signifikant nedsat risiko for demens i kohorte-, men ikke i case-kontrol-studier [9]. Modsat tyder resultater fra kliniske undersøgelser på, at NSAID kan øge risikoen [6]. Anvendelse af antihypertensiva er knyttet til signifikant nedsat risiko for demens [9], men ikke til kognitiv svækkelse [7]. Der er ikke påvist en sammenhæng mellem brug af hypnotika og demens [9]. Kliniske forsøg med lægemidler mod demens til ældre med MCI ser ikke ud til at mindske risikoen for yderligere kognitiv svækkelse eller demens [5-7]. Brug af østrogener er knyttet til signifikant nedsat risiko for demens i befolkningsundersøgelser [9], men ikke i kliniske undersøgelser, der dog overvejende var baseret på østrogenbehandling af ældre (60+-årige) kvinder [18].

LIVSSTIL

Body mass index

Et gradvist fald i body mass index (BMI) kan være et forvarsel om demens i op til ti år, før sygdommen diagnosticeres [11]. Ifølge metaanalyser af studier frem til juli 2014 er såvel fedme (BMI ≥ 30 kg/m²) midt i livet som undervægt (BMI < 18,5 kg/m²) associeret med en signifikant øget risiko for demens (Tabel 4). Også overvægt (25 kg/m² ≤ BMI < 30 kg/m²) midt i livet er i nogle analyser knyttet til en signifikant øget demensrisiko, hvorimod overvægt sent i livet er forbundet med en signifikant nedsat risiko [9]. Resultaterne af et stort britisk kohortestudie fra 2015 støtter sammenhængen mellem undervægt og risiko for demens, og man fandt endvidere, at både overvægt og fedme midt i livet var associeret med nedsat demensrisiko [19].

Rygning

Ifølge en metaanalyse af kohortestudier er rygning knyttet til en signifikant øget risiko for kognitiv svækkelse og demens [6-9, 11]. Den højeste risiko ses for storrygere (≥ 55,5 pakkeår), hvilket indikerer en mulig dosis-respons-sammenhæng [9]. En metaanalyse af case-kontrol-studier viste overraskende en signifikant nedsat risiko for demens, hvilket formentlig er udtryk for metodefejl, idet man med case-kontrol-studier med deres retrospektive design ikke i tilstrækkelig grad tager højde for overlevelsesbias (rygeres overdødelighed) [20, 21]. I metaanalyser, hvor eksrygere sammenlignes med aldrigrygere, har man ikke fundet nogen sikker forskel i demensrisiko [9, 11].

Alkohol

Associationen mellem alkoholforbrug og demensrisiko er formentlig U-formet. Således er et let til moderat alkoholforbrug associeret med nedsat demensrisiko, hvorimod personer, der aldrig drikker alkohol, som gruppe betragtet har højere risiko end personer, der drikker alkohol – inklusive storforbrugere [8, 9, 11]. Alkoholmisbrug er i klinisk-neuropsykiatrisk forskning knyttet til f.eks. Wernicke-Korsakoffs syndrom [22], men i befolkningsundersøgelser er en sammenhæng mellem et højt alkoholforbrug og demens ikke blevet påvist [9, 11].

Fysisk og kognitiv aktivitet

Moderat fysisk aktivitet er knyttet til nedsat risiko for kognitiv svækkelse og demens [6-9, 23], men muligheden for omvendt kausalitet (at et lavt fysisk aktivitetsniveau er udtryk for et forstadie til demens) er vanskelig at udelukke, idet flertallet af studierne drejer sig om fysisk aktivitet sent i livet [11]. En metaanalyse af kliniske forsøg vedrørende effekten på kort sigt af aerobisk træning hos ældre uden demens viste kun små effekter på kognitiv funktion [24]. En mere robust virkning opnås måske først ved en mangeårig indsats [11]. Et højt kognitivt aktivitetsniveau i fritiden er konsistent associeret med nedsat risiko for kognitiv svækkelse og demens [6, 7, 9, 11], men også her er omvendt kausalitet en mulighed.

SOCIOØKONOMISKE FAKTORER

Et højt uddannelsesniveau er konsistent knyttet til nedsat risiko for demens [8, 9, 11]. Resultater fra bl.a. autopsistudier og funktionelle skanningsstudier tyder på, at uddannelse til en vis grad kan afbøde effekten af neurodegenerative forandringer på den kliniske grad af demens [25, 26]. Danske registerdata viser 16% overhyppighed af incidente demenstilfælde blandt personer, der kun har gennemført grundskole eller en kort uddannelse, sammenlignet med hyppigheden af demenstilfælde blandt personer, der har gennemført en mellemlang eller lang uddannelse [1], men det er uklart, i hvor høj grad forskelle i helbred og livsstil spiller ind.

MENTALT HELBRED

Såvel tidligere depression som personlighedstrækket neuroticisme [27] er associeret med signifikant øget demensrisiko [7, 9, 11]. Også tidligere stress er ifølge en metaanalyse med eksklusion af et outlier-studie knyttet til signifikant øget risiko for demens [9].

SAMMENFATNING

Resultater fra epidemiologisk forskning indikerer, at helbredsforhold og livsstil midt i livet har betydning for risikoen for at få demens. Det estimeres, at 31,4% (95% konfidens-interval: 15,3-46,0%) af alle tilfælde af Alzheimers sygdom i Europa kan tilskrives fysisk inaktivitet, rygning, lavt uddannelsesniveau, depression, hypertension, fedme og diabetes [28, 29]. Flerspektrede interventioner rettet mod kostændring, fysisk og kognitiv træning samt monitorering af vaskulære risikofaktorer hos ældre vil vise, om demensrisikoen kan nedsættes [30].

Korrespondance: Kasper Jørgensen.
E-mail: niels.kasper.joergensen@regionh.dk

Antaget: 23. december 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 15. februar 2016

I artiklen Ugeskr Læger 2016;178:V11150887 er der den 8. marts 2016 foretaget følgende rettelse: Tabel 4: Teksten over den første kolonne er ændret fra Personlighed til Faktor.

Interessekonflikter: