Status og perspektiver for behandling af de kroniske myeloproliferative neoplasier

De tre klassiske Philadelphia-kromosomnegative (Ph-) kroniske myeloide neoplasier (MPN), essentiel trombocytose (ET), polycytaemia vera (PV) og primær myelofibrose (PMF) er klonale stamcellesygdomme med en række fælles karakteristika. Mens ET oftest er kendetegnet ved isoleret trombocytose, er der ved PV oftest tale om en panmyeloproliferation med såvel erytrocytose som, leukocytose og trombocytose, hvoraf førstnævnte er årsag til sygdommens kardinalmanifestation i form af det forhøjede hæmatokritniveau. De fleste patienter med PV er plaget af hudkløe, mikrocirkulatoriske forstyrrelser, muskuloskeletale smerter og ofte også hypermetabole symptomer i form af træthed, nattesved og undertiden vægttab. Disse symptomer er ofte mest udtalte og udgør sammen med splenomegali, knoglemarvsfibrose og anæmi de dominerende manifestationer ved PMF [1].

Fælles for alle tre sygdomsenheder, men særlig for ET og PV, er en markant øget risiko for arterielle og venøse tromboser, som er den dominerende morbiditet ved MPN. Imidlertid ses der også blødninger pga. trombocytopati og erhvervet von Willebrand faktor (vWf)–defekt, som forekommer ved trombocyttal over 1.000
(-1.500) mia./l [2]. Blødningstendens er mest udtalt ved PMF pga. trombocytopeni betinget af knoglemarvsfibrose og abnorm hæmodynamik pga. splenomegali med portal hypertension, hypertensiv gastropati og øsofagusvaricer [3]. Patienter med MPN har desuden en øget risiko for anden cancer, såvel før som efter diagnosen [4].

Vores viden om de molekylærpatologiske forandringer er øget markant de seneste ti år. Særligt er opdagelsen af mutationerne i generne for Janus kinase 2-V617F (JAK2-V617F) og calretikulin (CALR) et afgørende gennembrud. MPN-fænotyperne (ET, PV og PMF) opfattes i dag som et kontinuum med ET og PV repræsenterende det tidlige cancerstadium, mens PMF eller post-ET/PV myelofibrose med overgangsformer repræsenterer det avancerede cancerstadium med betydelig risiko for transformation til akut myeloid leukæmi (AML) (Figur 1) [1]. De sene accelererede sygdomsstadier (PMF og post-ET/PV MF) er kendetegnet ved stigende JAK2-V617F mutationsbyrde, tiltagende knoglemarvsfibrose og inflammation, som faciliterer genetisk instabilitet med erhvervelse af nye mutationer [4].

BEHANDLING AF KRONISKE MYELOIDE NEOPLASIER
– TRADITIONEL RISIKOSTRATIFICERING

Tidligere har behandlingsindsatsen ved ET, PV og PMF især været rettet imod en reduktion i risikoen for tromboemboli. Alder over 60 år og tidligere trombose placerer patienter i højrisikogruppen, hvor cytoreduktiv behandling er indiceret. Et højt trombocyttal 1.000-(1.500) mia/l er en selvstændig indikation for cytoreduktiv behandling pga. den erhvervede vWf-defekt. Hypermetabole symptomer, hudkløe eller gener fra
splenomegali indicerer også behandling [5]. Patienternes kardiovaskulære risikoprofil afdækkes, og der skal interveneres over for evt. hypertension, hyperkolesterolæmi, diabetes mellitus og adipositas i henhold til gængse principper. Medmindre der er kontraindikationer, skal alle MPN-patienter behandles med acetylsalicylsyre (ASA) 75-100 mg for at hæmme de abnormt aktiverede trombocytter og derved reducere risikoen for tromboser. Dog anbefales det, at trombocyttallet reduceres til 1.000-(1.500) før påbegyndelse af ASA-behandling for at undgå paradoks blødningstendens pga. vWf-defekt [6]. Patienter med hæmatokritværdi
> 0,45 (evt. individuelt vurderet > 0,42 for kvinder) skal behandles med venesectio [7] (Figur 2).

Cytoreduktiv behandling

Konventionelt behandles højrisikopatienter med hydroxyurea (HU), som er påvist at reducere forekomsten af tromboser [8]. Der opnås bedre beskyttelse mod arterielle tromboser sammenlignet med anagrelid (ANA) hos patienter med højrisiko-ET [9]. Behandlingsmålet er normalisering af trombocyttallet til trods for manglende evidens for sammenhængen mellem trombose og trombocytose. Derimod synes der at være en sammenhæng mellem leukocytose, JAK2-V617F-mutationen og øget tromboseforekomst [10]. HU er forbundet med
potentielt alvorlige bivirkninger, såsom bensår og hudcancer. I flere epidemiologiske studier har man konkluderet, at HU ikke øger risikoen for leukæmisk transformation. Fælles for disse studier er imidlertid en begrænset observationstid (< 10 år), mens 15-20 års opfølgning har vist en akkumuleret risiko for leukæmisk transformation på op til 24% [11]. Busulfan anses af de fleste for at være leukæmogent og reserveres til ældre patienter, som ikke tåler anden behandling. HU reducerer hos de fleste patienter ikke JAK2-V617F-allelbyrden [12]. ANA, som ved en ikke afklaret mekanisme hæmmer dannelsen af trombocytter fra megakaryocytterne, retter sig alene mod reduktion af trombocytosen og kan kombineres med såvel HU som IFN [9]. ANA kan medføre især hovedpine og hjertebanken som bivirkning. Eneste kurative behandlingsmulighed er allogen knoglemarvstransplantation, som reserveres til yngre patienter med højrisikomyelofibrose pga. betydelig procedurerelateret morbiditet og mortalitet [13].

Interferon alfa

Interferon (IFN), opkaldt efter dets evne til at interferere med virusreplikation, blev første gang beskrevet for mere end 50 år siden [14]. Trods opdagelsen af IFN’s antiproliferative, immunmodulerende og antiangiogene egenskaber, og dermed potentiale som antineoplastisk middel, var det først i 1980’erne, at IFN-alfa blev introduceret i behandlingen af kronisk myeloid leukæmi (CML). IFN-alfabehandling gav effektiv hæmatologisk kontrol foruden cytogenetiske remissioner hos patienter med CML og var således standardbehandling af CML før introduktionen af tyrosinkinasehæmmere som imatinib [15].

I mange studier har man siden 1980’erne dokumenteret effekt af IFN-alfa ved behandling af (Ph-) MPN med reduceret behov for venesectio, miltreduktion og normalisering af trombo- og leukocytosen hos 60-80% [16]. De fleste patienter tåler lavdosis-IFN (inj. Pegasys 45 mikrogram × 1 subkutant/uge eller PegIntron 35 mikrogram × 1 subkutant/uge). Bivirkninger i form af bl.a. træthed, »influenzasymptomer«, myalgier og artralgier betinger trods lav dosering behandlingsophør hos 10-20%. En højere dosering medfører en frafaldsfrekvens på 20-40% [16]. De fleste patienter tåler dog en dosering på f.eks. inj. Pegasys 90 mikrogram × 1 subkutant/uge. Der er beskrevet overbevisende resultater med god hæmatologisk kontrol, lav tromboseincidens og opnåelse af dybe klonale remissioner med normalisering af JAK2-V617F-allelbyrden [17, 18].
I Danmark har vi været begunstiget af muligheden for anvendelse af først IFN-alfa og siden pegyleret IFN-alfa off-label til patienter med MPN. Flere danske studier har vist, at langvarig behandling med IFN-alfa2 kan inducere klonale remissioner, som i flere tilfælde er blivende efter behandlingsophør med IFN-alfa. I nogle tilfælde ses også normalisering af de knoglemarvsmorfologiske forandringer (hypercellularitet og abnorm megakaryocytmorfologi og topografi) [19, 20]. Det er formentligt især IFN-alfas immunmodulerende egenskaber, som ligger til grund for de dybe remissioner. Det er således påvist, at IFN-alfa kan stimulere »sovende« JAK2-V617F-muterede stamceller og dermed mobilisere og depletere knoglemarven for MPN-propagerende celler [21, 22],
ligesom IFN-alfa inducerer markante ændringer i fænotype og antal af cirkulerende immunceller [23, 24].

JAK-2-kinasehæmmere

Med imatinib til behandling af CML blev der for godt 15 år siden indledt en ny æra. Det nære slægtskab mellem Ph-, MPN og CML samt identifikationen af JAK2-V617F-tyrosinkinasemutationen ansporede til udviklingen af JAK2-kinasehæmmere. Flere af disse er under afprøvning, men den eneste indregistrerede er ruxolitinib (RUX), som er en ikkeselektiv JAK1/JAK2-hæmmer registreret til behandling af PMF. Her har RUX sammenlignet med henholdsvis placebo og best supportive care demonstreret overbevisende effekter med hensyn til resolution af hypermetabole symptomer og splenomegali. Der opnås betydelig symptomlindring og tilmed en overlevelsesforbedring [25, 26]. Data for patienter med ET og PV er sparsomme, men et nyligt publiceret fase II-studie med patienter med avanceret PV og intolerans eller resistens over for HU har vist
ophør af hudkløe, ophør af behov for venesectio hos
tæt på 100% og markant svind af træthed og andre
hypermetabole symptomer i takt med betydelig miltreduktion hos ca. 50% [27]. JAK1/JAK2-hæmmere er proliferationshæmmende, men virker også potent antiinflammatorisk [28]. Den betydelige reduktion i symptombyrde, der er relateret til det hypermetabole inflammationssyndrom, som ses mest udtalt ved PMF, skyldes således en supprimering af proinflammatoriske cytokiner [25]. Ved myelofibrose har RUX en begrænset effekt på JAK2-V617F-allelbyrden.

PERSPEKTIVER FOR FREMTIDIG BEHANDLING
AF KRONISKE MYELOIDE NEOPLASIER

Lavdosis-pegyleret interferon alfa

I Danmark anvendes ofte pegyleret interferon alfa som førstevalg til behandling af ET og PV. I dag anvendes næsten udelukkende den pegylerede formulering, som findes i to typer, IFN-alfa-2a (Pegasys) og IFN-alfa-2b (PegIntron). I regi af den Danske Studiegruppe for Kroniske Myeloide Sygdomme blev der i 2012 indledt et investigatorinitieret, randomiseret, prospektivt fase I
II-studie – DALIAH (NCT01387763) – hvor effekt og toksicitet ved behandling med IFN-alfa-2a og -2b i lav dosering (henholdsvis 45 og 35 mikrogram/uge) sammenlignes. I studiet indgår livskvalitetsundersøgelser og molekylærstudier for at afdække genetiske forskelle i responsmønstre.

Inklusionen af 200 patienter forventes afsluttet i første halvår af 2015, hvilket gør studiet til det største randomiserede studie af MPN, hvor IFN-alfa-2 indgår. Konceptet bryder med traditionel risikostratificering og tilsigter tidlig intervention for derved at opnå klonal suppression og forhindre progression til det avancerede cancerstadium myelofibrose og ultimativt udvikling af akut myeloid leukæmi.

Kombinationsbehandling med lavdosis-pegyleret
interferon og ruxolitinib

JAK1/JAK2-hæmmeren RUX besidder markante antiinflammatoriske effekter, men næppe samme selektive klonale effekt som IFN-alfa. Ved at kombinere de to lægemidler forventes en additiv/synergistisk antiproliferativ effekt og samtidig en RUX-induceret hæmning af det IFN-alfa-medierede inflammations-respons. Herved forventes det, at toksiciteten af IFN-alfa kan reduceres, og frafaldet pga. bivirkninger minimeres. I løbet af sommeren 2014 blev der initieret et fase II–studie, Combination Therapy of Interferon-alpha 2 + JAK1-2 Inhibitor in the Philadelphia-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms, som skal afdække kliniske og molekylære effekter af den nye kombinationsbehandling. Teoretisk vil den potente antiinflammatoriske effekt af JAK1/JAK2-hæmmere måske kunne forbedre den MPN-relaterede inflammatoriske komorbiditet som f.eks. aterosklerose og diabetes mellitus [29].

Statiner – pleiotrope effekter

Patienter med MPN har en betydelig kardiovaskulær risikoprofil. Statiner har foruden den kolesterolsænkende effekt også antiinflammatoriske såvel som
antiproliferative egenskaber og synes at have en synergistisk effekt ved samtidig behandling med JAK2-kinasehæmmere. Statiner reducerer herudover niveauet af aktiverede leukocytter og trombocytter og stabiliserer endotelceller, hvilket sandsynligvis samlet bidrager til en reduceret tromboserisiko [29]. Disse egenskaber gør statiner til et oplagt supplement til behandlingen af MPN.

Sammenfattende konkluderes, at den traditionelle risikostratificering og behandlingsstrategi udfordres i disse år. I Danmark er vi i front i forhold til afdækning af potentialet for behandling med særligt IFN-alfa, dels som monoterapi, dels i kombination med JAK1/JAK2-kinasehæmmere og statiner. HU og ANA vil fortsat have en plads i behandlingen af MPN, særligt hvor
IFN-alfabaseret behandling er kontraindiceret, hos IFN-alfaintolerante patienter, og hvor IFN-alfa må fravælges pga. patientpræferencer. Behandlingsindsatsen bør således ikke alene rettes mod tromboembolisk risikoreduktion, men også forbedret symptomkontrol, livskvalitet og, via tidlig intervention, en reduktion af risikoen for tiltagende avanceret genetisk instabil sygdom i retning af manifest myelofibrose [30].

Korrespondance: Hans Carl Hasselbalch.
E-mail: hans.hasselbalch@dadlnet.dk

Antaget: 29. januar 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 4. maj 2015

Interessekonflikter: