Akut dissemineret encefalomyelitis

Introduktion: Akut dissemineret encefalomyelitis (ADEM) er en autoimmun demyeliniserende sygdom i centralnervesystemet. Afgrænsningen til især multipel sklerose (MS) er vanskelig, og behandlingen er omdiskuteret. Formålet med undersøgelsen var derfor at vurdere behandling og prognose for børn med ADEM samt at vurdere evidensniveauet for behandling.

Materiale og metoder: Der blev foretaget en retrospektiv gennemgang af journaler, som blev fundet via søgning på diagnosekoder. Evidens for behandlingen blev vurderet ved litteratursøgning på PubMed, EMBASE og The Cochrane Library.

Resultater: Elleve børn opfyldte studiets inklusionskriterier med akut eller subakut debut af multifokale symptomer og fund ved magnetisk resonansskanning af cerebrum forenelige med ADEM. Behandlingen varierede. Ni børn blev raske. Et barn fik multifasisk dissemineret encefalomyelitis eller MS, og et barn fik epilepsi og kognitive forstyrrelser. Der blev ikke fundet nogen randomiserede kontrollerede forsøg, men en række større case- og kohortestudier.

Konklusion: Manglen på kontrollerede studier må antages at være årsag til forskelle i valg af behandling. Ved svær ADEM kan anbefalinger af højdosis-methylprednisolon givet intravenøst angives med evidens styrke C. ADEM har generelt en god prognose. Ved debut er det vigtigt, at man overvejer differentialdiagnosen MS.

Akut dissemineret encefalomyelitis (ADEM) er en monofasisk autoimmun demyeliniserende sygdom i centralnervesystemet; den forudgås ofte af infektion eller vaccination [1]. Der findes ingen eksakte diagnostiske kriterier for ADEM, men der har i de senere år været konsensus om, at der i definitionen indgår kliniske og billedmæssige elementer [2-4]. Klinisk er tilstanden karakteriseret ved en akut eller subakut debut af multifokale neurologiske symptomer. Ved magnetisk resonans (MR)-skanning skal der ledsagende påvises fokale/multifokale demyeliniserende læsioner primært af hjernens hvide substans, og der må ikke være billedmæssige tegn på tidligere hvid substanssygdom [2-4]. Den subkortikale hvide substans og/eller den centrale grå substans (basalganglier og thalamus) er ofte afficeret, og medulla spinalis kan også være inddraget. Oftest ses lymfocytær pleocytose og let forhøjet proteinindhold i cerebrospinalvæsken [1, 3-5]. Sygdommen er sjælden, prævalensen er 0,4-0,8 pr. 100.000 [6]. Prognosen og afgrænsningen til især multipel sklerose (MS) er vigtig, men meget vanskelig [3, 7]. Den anvendte behandling har været varierende [8].

Formålet med undersøgelsen har været at vurdere behandling og prognose for børn, der havde ADEM og i en afgrænset periode havde været indlagt og behandlet på børneafdelingerne på Aalborg Sygehus, Regionshospitalet i Herning og Århus Universitetshospital, Skejby, herudover ud fra litteraturstudier at kunne vurdere evidensniveauet for behandling af ADEM. Sluttelig diskuteres afgrænsningen mellem ADEM og MS.

Metode

Der blev foretaget en retrospektiv gennemgang af journaler fundet ved søgning på relevante diagnosekoder (Tabel 1) i tidsrummet fra den 1. januar 2000 til den 1. november 2006 på børneafdelingerne på Aalborg Sygehus, Regionshospitalet i Herning og Århus Universitetshospital, Skejby. Datatilsynets tilladelse var indhentet forudgående.

Evidens for behandling blev vurderet ved litteratursøgning på PubMed med følgende søgeord: encephalomyelitis, acute disseminated (MeSH major topic og fritekst) og all child (limit) samt søgning i EMBASE og The Cochrane Library med søgeordene encephalomyelitis og acute disseminated.

Resultater

Elleve børn opfyldte studiets inklusionskriterier for ADEM dvs. akut eller subakut debut af multifokale symptomer og fund ved MR-skanning af cerebrum, der var forenelige med ADEM (Tabel 2) [1, 3-5]. Ved søgningen blev der desuden fundet MS hos to børn, Devics' syndrom/neuromyelitis optica hos et barn, fokal demyeliniserende læsion hos tre børn og arteritis cerebralis hos et barn.

Behandling

Fem af de 11 børn med ADEM fik behandling med højdosis-methylprednisolon intravenøst (i.v.) i 3-5 døgn, herefter peroral (p.o.) prednisolon 1-2 mg/kg i 1-2 uger med efterfølgende aftrapning over 2-6 uger. To blev behandlet med methylprednisolon i.v. i lavere doser, og en fik udelukkende p.o. prednisolon. I tre tilfælde blev medicinsk behandling undladt, idet børnene på diagnosetidspunktet havde begyndende spontan regression af symptomerne. Af de otte børn, som fik steroidbehandling, fik tre supplerende intravenøs immunglobulin.

Et barn, der senere fik konstateret multifasisk disseminerede encefalomyelitis (MDEM) [8] eller MS, påbegyndte immunmodulerende behandling mod MS 11 måneder efter den initiale behandling med i.v. methylprednisolon.

Prognose

Ni børn med ADEM blev raske i løbet af 1-12 uger, et barn fik epilepsi, indlæringsvanskeligheder og koncentrationsbesvær. Barnet med MDEM eller MS (endelig diagnostisk afklaring har på opgørelsestidspunktet endnu ikke været mulig) fortsatte i immunmodulerende behandling, og to år og syv måneder efter sygdommens opståen var der for første gang normale forhold ved en neurologisk undersøgelse. Opfølgningsperioden varierede fra syv måneder til 80 måneder, median: 26 måneder.

Evidens for behandling ved litteraturstudier

Der foreligger ingen randomiserede kontrollerede forsøg (RCT), hvori man sammenligner forskellige former for behandling, herunder behandling i forhold til ingen behandling. I en række større case- og kohortestudier har man påvist empirisk evidens for behandling med højdosis-methylprednisolon i.v. [4-6, 8, 9]. Immunglobulininfusion har alene (få tilfælde) eller i kombination med methylprednisolon i flere casestudier vist sig at være effektiv [8]. Plasmaferese har i enkelte caserapporter været effektiv i tilfælde, hvor methylprednisolon ikke har haft tilstrækkelig effekt [8].

Diskussion
Metode

Søgning på diagnosekoder medfører risiko for selektionsbias pga. fejlkodning. Søgningen var bred for at minimere bias. Alle de børn, som på forhånd var »kendt med ADEM«, blev fundet ved søgningen.

Behandling og evidens for behandling

Da sygdommen er sjælden, og der ubehandlet er risiko for svær morbiditet og mortalitet, vil større RCT ikke kunne forventes gennemført. I herværende studie blev fem børn behandlet i overensstemmelse med de gældende internationale anbefalinger for behandling. Ved milde tilfælde kan der ses spontan helbredelse [5, 6, 10], hvilket blev registreret hos tre børn i denne opgørelse. Generelt vælges behandlingsintensitet efter sværhedsgraden af symptomer. Ved bevidsthedsændringer og/eller fokale symptomer som krampeanfald/pareser er der bred enighed om at påbegynde behandling med methylprednisolon i.v. 20-30 mg/kg/døgn (maks. 1 g) i 3-5 døgn efterfulgt af prednisolon p.o. 1-2 mg/kg/døgn i ca. to uger med efterfølgende aftrapning. Længden af den samlede behandlingsvarighed er noget usikker, men den tilrådes at være minimum 4-6 uger. Hvis der er utilstrækkelig effekt af den initiale intravenøse behandling med methylprednisolon tillægges immunglobulin i.v. 400 mg/kg/døgn i fem døgn [1, 4, 5, 7, 9]. Ved utilstrækkelig effekt har plasmaferese været anvendt med godt resultat [4, 5, 7]. Der formodes at være synergistisk effekt af en kombineret behandling med methylprednisolon og immunglobulin, som derfor også kan kombineres initialt ved svære symptomer [5, 9]. Nogen klinisk dokumenteret effekt herfor findes dog ikke. Ved mistanke om herpes encephalitis eller meningitis skal der ledsagende behandles for dette, indtil der foreligger endelig diagnostisk afklaring.

Patogenesen ved ADEM formodes at være et autoimmunt respons mod myelin udløst af infektion eller vaccination via krydsreaktion (molecular mimicry) [1, 6], og resultaterne af dyreeksperimentelle studier underbygger effekten af behandling med intravenøs methylprednisolon og immunglobulin [1, 9].

Prognose

Prognosen ved ADEM er almindeligvis god, og i de store undersøgelser er det beskrevet, at 60-90% bliver helt raske [4, 5, 7]. Faldende hyppighed af mæslinger, som kan udløse svær ADEM, og behandling menes at være medvirkende til en bedre prognose [1, 4]. Hertil bidrager utvivlsomt også en lettere adgang til MR-skanning, som formentlig betyder, at børn med mildere symptomer i højere grad end tidligere vil få stillet diagnosen ADEM. Sequelae i form af milde kognitive forstyrrelser er beskrevet i flere studier [8, 10] og formodes at være underdiagnosticeret, idet der sjældent fokuseres på dette i forbindelse med opfølgning. I denne undersøgelse havde ni børn en god prognose uden betydende seqvelae. Et barn fik epilepsi og kognitive forstyrrelser i form af indlæringsvanskeligheder og koncentrationsbesvær. Barnet, der fik MDEM eller MS, havde ved sygdommens opståen forbigående oligoklonale bånd i spinalvæsken. ADEM og MS er formentlig en del af samme spektrum [7]. ADEM kan have et bifasisk/multifasisk forløb, men der er ikke enighed om definitionerne og om, hvorvidt alle multifasiske ADEM-tilfælde skal klassificeres som MS [1, 4, 5]. I de store opgørelser over ADEM-tilfælde findes der varierende risiko (0-29%) for, at der senere udvikles MS [4, 6, 11]. En række positive diagnostiske faktorer for senere udvikling af MS har været forsøgt belyst, herunder alder, dispositioner, MR-påvist lokalisation af forandringerne, forekomst af opticus neuritis, antal celler og oligoklonale bånd i spinalvæsken, men man kan ikke med nogen fund sikkert differentiere mellem ADEM og første demyeliniserende episode ved MS [1, 3, 6, 7, 11, 12]. Celletal over 50 i spinalvæsken tyder i høj grad på ADEM frem for MS [2]. Generelt er mortaliteten lav, op til 5% [3, 4, 6]. Meget svære initiale symptomer og et aggressivt forløb øger risikoen for senfølger [5, 9].

Diagnose

Efter studiets afslutning har Krupp et al [2] foreslået, at der i definitionen af ADEM indgår, at patienterne i den akutte fase har bevidstheds- og/eller adfærdsændringer. Forfatterne anfører, at definitionen hermed måske er for restriktiv, men formålet har været at specificiteten øges, især over for MS. De nye kriteriers brugbarhed vil blive testet prospektivt [2].

Konklusion og perspektivering

Manglen på kontrollerede studier må antages at være årsag til forskelle i valg af behandling.

Ved svær ADEM kan anbefalinger af behandling med højdosis-methylprednisolon i.v. pga. de empiriske erfaringer angives med evidensstyrke C. ADEM har generelt en god prognose. ADEM kan ved debut være svær at skelne fra MS. Da ny behandling af MS ser ud til at bedre prognosen, er opfølgning (bl.a. med MR af cerebrum f.eks. efter seks måneder) vigtig for tidligt at kunne finde de børn, som i stedet har MS. Epidemiologiske opgørelser viser, at 2-5% af alle personer med MS har symptomer, før de fylder 16 år [13].

Pia Sønderby Christensen, Lavendelvej 4, DK-7400 Herning. E-mail: pias@dadlnet.dk

Antaget: 7. december 2007

Interessekonflikter: Ingen

1. Menge T, Hemmer B, Nessler S et al. Acute disseminated encephalomyelitis: an update. Arch Neurol 2005;62:1673-80.
2. Krupp L, Banwell B, Tenembaum S et al. Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders. Neurology 2007;68(16 suppl 2):7-12.
3. Wingerchuck DM. The clinical course of acute disseminated encephalomye-litis. Neurol Res 2006;28:341-7.
4. Tennembaum S, Chamoles N, Fejerman N. Acute disseminated encephalomyelitis: a long-term follow-up study of 84 pediatric patients. Neurology 2002;59:1224-31.
5. Khurana DS, Melvin JJ, Koth are SV et al. Acute disseminated encephalomyelitis in children: discordant neurologic and neuroimaging abnormalities and response to plasmapheresis. Pediatrics 2005;116:431-6.
6. Leake JA, Albani S, Kao AS et al. Acute disseminated encephalomyelitis in childhood: epidemiologic, clinical and laboratory features. Pediatr Infect Dis J 2004;23:756-64.
7. Dale RC, Branson JA. Acute disseminated encephalomyelitis or multiple sclerosis: can the initial presentation help in establishing a correct diagnosis? Arch Dis Child 2005;90:636-9.
8. Tenembaum S, Chitnis T, Ness J et al. Acute disseminated encephalomyelitis. Neurology 2007;68(16 suppl 2):23-36.
9. Shahar E, Andraus J, Savitzki D et al. Outcome of severe encephalomyelitis in children: effect of high-dose methylprednisolone and immunoglobulins. J Child Neurol 2002;17:810-4.
10. Hahn CD, Miles BS, MacGregor DL et al. Neurocognitive outcome after acute disseminated encephalomyelitis. Pediatr Neurol 2003;29:117-23.
11. Mikaeloff Y, Suissa S, Vallée L et al. First episode of acute CNS inflammatory demyelination in childhood: prognostic factors for multiple sclerosis and disability. J Pediatr 2004;144:246-52.
12. Mikaeloff Y, Caridade G, Husson B et al. Acute disseminated encephalomyelitis cohort study: prognostic factors for relapse. Eur J Paediatr Neurol 2007;11:90-5.
13. Belman A, Chitnis T, Renoux C et al. Challenges in the classification of pediatric multiple sclerosis and future directions. Neurology 2007;68(suppl 2):70-4.