Akut hepatitis C-virus-infektion - klinik, diagnostik og behandling

Akut infektion med hepatitis C-virus (HCV) har oftest et mildt eller asymptomatisk forløb og bliver dermed let overset, men hos den enkelte patient kan akut hepatitis C (AHC) klinisk ikke skelnes fra andre former for viral hepatitis. Diagnosen er baseret på stigning i serum-alaninaminotransferase, anti-HCV immunglobulin G (IgG)-serokonversion og detektion af HCV-RNA i serum.

I de seneste år har vi fået mere viden om det naturlige forløb af AHC, og der er gjort fremskridt i behandlingen af den. I artiklen beskriver vi de kliniske manifestationer ved og diagnostik af AHC, mens den seneste forskning i behandling af AHC gennemgås mere uddybende.

Hepatitis C-virus (HCV) blev opdaget i 1989 som den vigtigste årsag til posttransfusion non-A/non-B-hepatitis. Efter indførelsen af screening af donorblod for HCV er den hyppigste risikofaktor for smitte intravenøst stofmisbrug, mens en betydelig del smittes ved seksuel og vertikal transmission, gennem nosokomiel og anden erhvervsmæssig eksposition eller under ukendte smitteforhold [1].

Da patienter med akut HCV-infektion (AHC) oftest er asymptomatiske, vil de fleste tilfælde af AHC blive overset. En mindre andel af disse asymptomatiske patienter vil dog blive opdaget gennem screeningsprogrammer eller observation efter stikskadeuheld.

I 2004 blev der anmeldt syv tilfælde af AHC til Statens Serum Instititut. Tre var blevet smittet ved intravenøst stofmisbrug og fire ved seksuel kontakt [2].

I denne artikel beskrives de kliniske manifestationer ved og diagnostik af AHC, mens de seneste års forskningsresultater vedrørende behandlingen af AHC gennemgås mere uddybende.

Metode

Litteraturen er udvalgt på baggrund af søgning i PubMed. Følgende søgeord blev anvendt: acute hepatitis C, natural history, treatment, interferon og HIV.

Kun artikler på engelsk er medtaget. Af studier, hvori man har undersøgt interferon i behandlingen af akut hepatitis C, er kun to velegnede studier blevet inkluderet, da denne behandling ikke længere er standard. Alle studier, hvori man har undersøgt pegyleret interferon ± ribavirin i behandlingen af akut hepatitis C er medtaget.

Kliniske manifestationer ved akut hepatitis C

De kliniske symptomer hos patienter med AHC er generelt mindre udtalte end symptomerne hos patienter med akut hepatitis A- eller hepatitis B-virus-infektion, men hos den enkelte patient kan AHC ikke klinisk skelnes fra andre årsager til akut viral hepatitis.

Inkubationstiden for AHC er typisk 2-12 uger (gennemsnitlig syv) [3]. Mindst 75% af patienterne er anikteriske og har ingen eller meget få uspecifikke symptomer [4]. Ikterus vil ofte være forudgået eller ledsaget af træthed, subfebrilia, myalgier, kvalme og smerte eller ubehag i leverregionen. AHC fører yderst sjældent til fulminant hepatitis.

I 55-85% af tilfældene vil AHC føre til kronisk hepatitis [4, 5] med risiko for senere udvikling af levercirrose og hepatocellulært karcinom. Faktorer, som er associeret til spontan clearance, er alder (< 40 år), kvindeligt køn og symptomatisk (ikterisk) sygdom [6]. Patienter, som er koinficerede med human immunodeficiency virus (hiv), har større risiko for at få kronisk hepatitis C (KHC) [7]. KHC defineres som vedvarende viræmi i seks måneder. Spontan clearance efter dette tidspunkt sker meget sjældent.

Diagnostik af akut hepatitis C

Der findes ingen validerede metoder, der gør det muligt at skelne akut fra kronisk HCV-infektion, men diagnostik af AHC er baseret på anti-HCV-immunglobulin G (IgG)-serokonversion, detektion af HCV- ribonukleinsyre (RNA) i serum og stigning i serum-alaninamininotransferase (ALAT). HCV-RNA kan detekteres i blod 1-3 uger efter ekspositionen. I den akutte fase kan virusmængden fluktuere meget og endda midlertidigt blive udetekterbar [8]. En stigning i ALAT ofte til mere end ti gange øvre normalgrænse sker omkring uge fire. En stor stigning i ALAT kan tyde på akut infektion, men kan også være udtryk for andre akutte processer i leveren, f.eks. alkoholisk hepatitis eller anden viral superinfektion hos en patient med KHC.

Antistoffer mod HCV (anti-HCV IgG) kan som regel detekteres efter 6-8 uger ved enzymimmunanalyse (ELISA)-undersøgelse [8]. IgM-antistofresponset kan ikke bruges diagnostisk, da koncentrationen kan være lige så høj ved KHC [9].

Behandling af akut hepatitis C

Indtil for få år siden fandtes der ingen behandling af HCV-infektion. Med introduktionen af først interferon og senere kombinationen af pegyleret interferon (PEG-INF) og ribavirin er der sket store fremskridt. På trods af dette vil kun 42-46% af patienterne med KHC og genotype 1-infektion cleare virus efter behandling med PEG-INF og ribavirin, mens dette er tilfældet hos op til 76-82% med genotype 2- eller genotype 3-infektion [10, 11]. Det er derfor af stor interesse at kunne behandle hepatitis C i dens akutte fase for at forhindre KHC og ultimativt sygdommens senfølger.

Succesfuld behandling af akut eller kronisk hepatitis C er defineret som ikkedetekterbar HCV-RNA seks måneder efter, at behandlingen er afsluttet. Dette kaldes et sustained virologic response (SVR).

Studier af resultaterne af behandling af AHC er alle små og heterogene både mht. behandlingsvarighed og type og dosis af interferon, ligesom man kun i en mindre del har undersøgt effekten af ribavirin i kombination med PEG-INF, som i dag er standardbehandlingen for KHC.

Spørgsmålene vedrørende behandlingsregimen samt timing og varighed af behandlingen af AHC er derfor stadig uafklarede.

Interferon i behandlingen af akut hepatitis C

De første lovende resultater kom i 2001, da Jaeckel et al [12] behandlede 44 patienter med AHC med 5 mio. enheder (MU) INF-α 2b dagligt i tre uger og herefter tre gange ugentligt i 20 uger, hvorved 43 (98%) opnåede SVR. Nomura et al [13] opnåede SVR hos alle 15 patienter, som blev behandlet med 6 MU humant INF-α dagligt i fire uger, efterfulgt af 6 MU tre gange ugentligt i yderligere 20 uger hos de patienter, som ikke havde clearet virus efter fire uger. Patienterne blev sat i behandling otte uger efter, at AHC var diagnosticeret. I samme studie blev 15 patienter observeret et år, før de blev sat i samme behandling, men blandt disse opnåede kun seks ud af 15 (40%) SVR.

Pegyleret interferon og ribavirin i behandlingen af akut hepatitis C

I behandlingen af KHC har kombinationen af PEG-INF + ribavirin vist sig at have større effekt end PEG-INF alene eller INF ± ribavirin [10, 11]. Derudover skal PEG-INF kun gives en gang ugentligt, mens INF skal gives tre gange ugentligt.

Der foreligger kun seks mindre studier af PEG-INF til behandling af AHC [14-19] (Tabel 1 ). Både Wiegand et al [14] og Santatonio et al [18] inkluderede patienter med genotype 1, 2 og 3, og behandlede med PEG-INF i 24 uger og opnåede SVR på henholdsvis 77% og 95%. I begge studier af Kamal et al [15, 16] blev der kun inkluderet patienter med genotype 1 og 4, som i studier af KHC har vist sig vanskeligst at behandle. På trods af dette opnåedes der SVR på 85-90%.

Kun i et studie har man sammenlignet PEG-INF med PEG-INF + ribavirin; man fandt de to behandlinger lige effektive [15].

Calleri et al [17] behandlede kun i 12 uger, hvilket resulterede i, at otte ud af 29 patienter, som havde clearet virus efter behandlingens ophør, fik relaps. Det var primært patienter med genotype 1 og 4, som fik relaps. I et nyligt publiceret studie, hvori man kun inkluderede patienter med genotype 4, clearede alle 14 patienter virus efter 12 ugers behandling med PEG-INF, mens ti ud af 12 patienter, som havde afsluttet seks måneders opfølgning, havde opnået SVR [19].

Hvornår skal behandlingen påbegyndes?

For tidlig behandling vil medføre, at en del patienter, som ville have clearet virus spontant, behandles unødvendigt. Ved en for lang observationstid risikerer man derimod at forringe sandsynligheden for SVR.

Resultaterne af et prospektivt studie af AHC viste, at alle patienter, som clearede virus spontant, gjorde det inden for 12 uger efter diagnosetidspunktet [20]. I et andet prospektivt studie clearede størstedelen af patienterne virus inden for de første 12 uger, og ingen spontan clearance blev observeret efter 17 uger [6].

Kamel et al [16] randomiserede patienterne til tre grupper, som påbegyndte behandling efter henholdsvis 8, 12 og 20 uger, og fandt ingen signifikant forskel i SVR mellem de tre grupper. Derimod tyder resultaterne i studiet af Nomura et al [13] på, at en observationstid på et år væsentligt nedsætter sandsynligheden for at opnå SVR.

Behandling af akut hepatitis C hos patienter, der er koinficerede med hiv

På grund af fælles smitteveje er hiv-HCV koinfektion hyppigt forekommende. Det gælder primært hos personer med et intravenøst stofmisbrug, hvor omkring 80% af de hiv-positive samtidig er HCV-smittede [21]. I de seneste år er der set en stigende forekomst af AHC blandt hiv-positive homoseksuelle mænd [22, 23].

Behandling af KHC hos patienter, der er koinficerede med hiv har generelt vist dårligere resultater end behandling af patienter med KHC-monoinfektion. I de største behandlingsstudier har kun 17-29% med genotype 1 og 44-62% med genotype 2 eller 3 opnået SVR [24, 25]. Der foreligger kun enkelte mindre studier af behandling af AHC hos hiv-positive (Tabel 2 ).

I en retrospektiv analyse foretaget af Vogel et al [26] opnåede ti ud af 11 patienter SVR. Ni af patienterne blev behandlet med PEG-INF ± ribavirin, mens to patienter fik INF-α . Den mediane behandlingsvarigheden var 25 uger. Det er interessant, at ni af de ti patienter, som opnåede SVR, havde genotype 1 eller genotype 4. I studiet af Gilleece et al [23] opnåede kun 16 ud af 27 patienter SVR efter 24 ugers behandling med PEG-INF og ribavirin.

Konklusion

AHC er oftest en mild eller asymptomatisk infektion, som derfor let overses. Ved tæt observation af risikogrupper vil en del tilfælde kunne opdages. Spørgsmålene vedrørende behandlingsregimen samt timing og varighed af behandlingen af AHC er stadig uafklarede.

På baggrund af de foreliggende data bør man afvente spontan viral clearance i 12-20 uger og herefter tilbyde behandling med PEG-INF. Det er endnu uafklaret, om tillæg af ribavirin øger SVR. En behandlingsvarighed på 24 uger har generelt givet en højere forekomst af SVR end ved en tilsvarende behandlingsvarighed hos patienter med KHC. Patienter, der er inficeret med genotype 2 eller genotype 3, kan formentligt nøjes med 12 ugers behandling.

De to studier af behandlingen af AHC hos patienter, der var koinficeret med hiv, tyder på, at der også hos denne normalt vanskeligt behandlelige gruppe patienter er en gevinst ved at behandle deres HCV-infektion i den akutte fase. Fremtidige studier vil afklare, om koinficerede patienter skal behandles i længere tid end HCV-monoinficerede.

De gode muligheder for et vellykket behandlingsrespons i HCV-infektionens akutte fase understreger vigtigheden af at finde disse patienter tidligt og henvise dem til behandling. Da AHC oftest er en asymptomatisk infektion, vil de fleste patienter dog stadig blive overset og først diagnosticeret, når sygdommen er mere fremskreden.

Behandling af hepatitis C er en infektionsmedicinsk eller gastroenterologisk specialistopgave.

Lars Peters, Epidemiklinikken M 5132, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: larspeters@dadlnet.dk

Antaget: 29. november 2005

Interessekonflikter: Bjarne ØrskovLindhardt har inden for de seneste fem år modtaget forskningsmidler fra Roche A/S og Schering-Plough A/S

1. Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 1998;47(RR-19):1-39.
2. Qureshi K., Cowan S. Akut og kronisk hepatitis C 2004. EPI-NYT, Uge 7. 2005. 2005.
3. Alter MJ, Margolis HS, Krawczynski K et al. The natural history of community-acquired hepatitis C in the United-States. N Engl J Med 1992;327:1899-905.
4. Villano SA, Vlahov D, Nelson KE et al. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis C infection. Hepatology 1999;29:908-14.
5. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Resea rch Group. N Engl J Med 1999;340:1228-33.
6. Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval et al. Acute hepatitis C: High rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology 2003;125:80-8.
7. Thomas DL, Astemborski J, Rai RM et al. The natural history of hepatitis C virus infection - Host, viral, and environmental factors. JAMA 2000;284: 450-6.
8. Farci P, Alter HJ, Wong D et al. A long-term study of hepatitis-C virus-replication in Non-A, Non-B hepatitis. N Engl J Med 1991;325:98-104.
9. Quiroga JA, Campillo ML, Catillo I et al. IgM antibody to hepatitis C virus in acute and Chronic Hepatitis-C. Hepatology 1991;14:38-43.
10. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958-65.
11. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82.
12. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001;345:1452-7.
13. Nomura H, Sou S, Tanimoto H et al. Short-term interferon-alfa therapy for acute hepatitis C: a randomized controlled trial. Hepatology 2004;39: 1213-9.
14. Wiegand J, Boecher W, Buggisch P et al. 24 weeks of monotherapy with pegylated interferon alfa-2b in patients with acute hepatitis C. Hepatology 2003;38:277A.
15. Kamal SM, Ismail A, Graham CS et al. Pegylated interferon alpha therapy in acute hepatitis C: Relation to hepatitis C virus - Specific T cell response kinetics. Hepatology 2004;39:1721-31.
16. Kamal SM, Madwar MA, He Q et al. Peginterferon alfa compared with conventional interferon alfa and ribavirin combination therapy in asymptomatic acute hepatitis C: a randomized trial of treatment onset, duration and cost-effectiveness. Hepatology 2004;40:178A.
17. Calleri G, Cariti G, Gaiottino F et al. Three months course peg-interferon alfa-2b in acute HCV hepatitis. Hepat 2004;40:179A.
18. Santantonio T, Fasano M, Sinisi E et al. Efficacy of a 24-week course of PEG-interferon alpha-2b monotherapy in patients with acute hepatitis C after failure of spontaneous clearance. Journal of Hepatology 2005;42:329-33.
19. Shouman SI, Mohamed MK, Esmat G et al. Pegylated interferon for treatment of acute hepatitis C in Egypt (ANRS 1213 trial). J Hepatol 2005;42: 221.
20. Santantonio T, Sinisi E, Guastadisegni A et al. Natural course of acute hepatitis C: a long-term prospective study. Digestive and Liver Disease 2003;35: 104-13.
21. Sherman KE, Rouster SD, Chung RT et al. Hepatitis C virus prevalence among patients infected with human immunodeficiency virus: a cross-sectional analysis of the US adult AIDS clinical trials group. Clin Infect Dis 2002;34:831-7.
22. Ghosn J, Pierre-Francois S, Thibault V et al. Acute hepatitis C in HIV-infected men who have sex with men. HIV Med 2004;5:303-6.
23. Gilleece YC, Browne RE, Asboe D et al. Transmission of hepatitis C virus among HIV-positive homosexual men and response to a 24-week course of pegylated interferon and ribavirin. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40: 41-6.
24. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351(5):438-50.
25. Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients - a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2839-48.
26. Vogel M, Bieniek B, Jessen H et al. Treatment of acute hepatitis C infection in HIV-infected patients: a retrospective analysis of eleven cases. J Viral Hepat 2005;12:207-11.