Akut-i-kronisk leversvigt

Akut-i-kronisk leversvigt (ACLF) er en klinisk tilstand med tre hovedkarakteristika hos patienter med cirrose: akut dekompensation (AD), organsvigt og høj 28-dagesmortalitet [1]. Begrebet har ikke tidligere haft en
alment anerkendt definition, men CANONIC-studiet [1], et europæisk studie med > 1.300 patienter med dekompenseret cirrose, har udmøntet sig i en operationel definition af tilstanden, og definitionen er efterfølgende valideret i andre studier [2, 3]. Denne artikel bygger vidtgående på denne europæiske definition,
og vi redegør for ACLF med fokus på definition, patogenese og prognose, men i mindre grad behandling af tilstanden, da der endnu ikke findes nogen specifik
behandling. Det skal nævnes, at den asiatiske leverorganisation arbejder med en lidt anden definition af ACLF [4]. Forskellen skyldes, at årsagen til kronisk leversygdom i Asien primært er viral hepatitis og dermed en anden end i Europa.

DEFINITIONER

Akut dekompensation af levercirrose

AD defineres som den akutte udvikling af én eller flere af de primære komplikationer i forbindelse med cirrose, dvs. variceblødning, ascites eller hepatisk encefalopati (HE). AD er en hyppig komplikation i forbindelse med cirrose, og tilstanden kan forløbe relativt godartet, men er ofte samtidig associeret med udvikling af organdysfunktion og organsvigt, hvorved mortaliteten stiger betydeligt.

Akut-i-kronisk leversvigt

Når AD ledsages af organsvigt, betegnes tilstanden ACLF [5]. I Figur 1 illustreres forskellen i de kliniske forløb af ACLF og AD, og det vises, hvordan leverdysfunktion i forbindelse med ACLF er mere udtalt. Hvis patienterne med ACLF overlever den akutte episode, er der et større potentiale for spontan bedring, end hvis det drejede sig om AD, da leverfunktionen i udgangspunktet var bedre [4]. Op mod 30% af de patienter, som er indlagt med AD, har eller får ACLF. Dette er en alvorlig tilstand med en 28-dagesmortalitet på 20-80% afhængigt af graden af organinvolvering [1, 5]. Typen og graden af organinvolvering er afgørende for prognosen. Definitionen af de forskellige typer organsvigt hviler på en let modificering af sequential organ failure assessment-scoren, som blev udviklet for 20 år siden som prognostisk værktøj til patienter, som er indlagt på en intensivafdeling (Tabel 1) [1]. Den modificerede score tager højde for, at nyrepåvirkning har særlig stor prognostisk betydning hos patienter med levercirrose. Patienter med AD kan inddeles i fire grupper afhængigt af tilstedeværelsen af ACLF, og i bekræftende fald, graden af ACLF [1] (Tabel 2).

ACLF er således defineret som en tilstand med AD ledsaget af enten nyresvigt, andre organsvigt i kombination med nyredysfunktion, cerebral dysfunktion eller multiorgansvigt. Inddelingen af ACLF giver et klart skel i prognosen med kraftig stigning i dødeligheden ved højere grader af ACLF. I CANONIC-studiet var 28- og 90-dages mortaliteten for patienter med AD uden ACLF hhv. 1,9% og 9,8% [1]. For ACLF-grad 1 steg 28- og 90-dagesmortaliteten til hhv. 22% og 41%, for ACLF-grad 2 til hhv. 32% og 52% og for ACLF-grad 3 til hhv. 77% og 79% [1]. I samme studie havde 23% af patienterne med AD ACLF ved indlæggelse, og hos yderligere 11% udvikledes syndromet inden for 28 dage [1]. Det hyppigste organsvigt hos patienterne med ACFL var
nyresvigt (56%), mens leversvigt forekom hos 44%, koagulationssvigt hos 28%, cerebralt svigt hos 24%, cirkulationssvigt hos 17% og respirationssvigt hos 9% [1]. Definitionen af ACLF er således både klinisk væsentlig for vurdering af prognosen og videnskabelig
væsentlig med henblik på at sikre større ensartethed i studiepopulationer, hvorved særligt fremtidige interventionsstudier studier bedre kan sammenlignes.

UDLØSENDE ÅRSAGER OG PATOGENESE

Ved ACLF kan der i godt halvdelen af tilfældene identificeres en udløsende årsag. Denne kan være hepatisk eller ekstrahepatisk. De hepatiske årsager kan være alkoholoverforbrug, viral hepatitis, iskæmisk hepatitis, medicininduceret leverskade, transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt eller leverkirurgi, mens de ekstrahepatiske årsager f.eks. kan være bakteriel infektion, kirurgi og udtømning af ascites. I Danmark er de hyppigste udløsende årsager formentlig alkoholoverforbrug og bakteriel infektion.

Det mekanistiske fællestræk for ACLF menes at være en høj grad af systemisk inflammation, makrofagaktivering og leverskade [6, 7]. Bakterielle produkter såvel som endogene substanser aktiverer signalkaskader, som inducerer det inflammatoriske respons. Hos patienter med cirrose kan dette inflammatoriske respons være uhensigtsmæssigt kraftigt og føre til vævskade, hvilket f.eks. ses i forbindelse med sepsis og
alkoholisk hepatitis. Det bedst undersøgte eksogene agens er lipopolysakkarid (LPS), som frisættes fra
bakterier og aktiverer makrofager i leveren. Alkoholoverforbrug forårsager hepatocellulær apoptose pga. mitokondriel skade og medfører samtidig øget intestinal permeabilitet og dermed bakteriel translokation med frigivelse af LPS. Samlet fører dette til yderligere makrofagaktivering og hepatisk inflammation, og når responset er særlig kraftigt, kan der fænotypisk udvikles alkoholisk hepatitis.

I ca. 40% af tilfældene kan der ikke findes en udløsende årsag. Her er mekanismen formentlig en kombination af intestinal dysbiose og translokation af bakterielle produkter med aktivering af det inflammatoriske respons [6, 8, 9].

Med baggrund i denne antagelse har man hos patienter med ACLF undersøgt en række inflammationsmarkører for nærmere at belyse, hvilken rolle de spiller ved AD og ACLF, og om de kan anvendes prognostisk. Inflammationsmarkørerne interleukin (IL)-6), IL-8,
human non-mercaptalbumin-2, neutrophil gelatinase-
associated lipocalin og makrofagaktiveringsmarkørerne sCD163 og soluble mannose receptor har alle vist sig at være relateret til sværhedsgraden af ACLF [7, 10, 11], men har indtil videre ikke nogen etableret plads i den kliniske håndtering af patienter med ACLF.

KLINISK HÅNDTERING

Der findes ingen specifik behandling af ACLF. Den kliniske håndtering sigter mod opsporing og eliminering af udløsende årsager i kombination med understøttende behandling for at undgå yderligere forværring af organsvigt [1, 5]. Tilstanden kan hurtigt forværres, og tidlig iværksættelse af behandling må formodes at være afgørende. Særligt den første uge efter udvikling af ACLF repræsenterer et terapeutisk vindue, hvor der fortsat er mulighed for at mindske leverskaden, hindre udviklingen af sepsis og forhindre udviklingen af flere organsvigt [4] (Figur 1). Da patienterne er immunsvækkede, og infektion er en af de hyppigste udløsende årsag til ACLF, skal infektionsfokus efterspores rigoristisk. Patienterne bør monitoreres for udvikling af systemisk inflammatorisk respons-syndrom, og skulle dette indtræde, bør der iværksættes bred antimikrobiel behandling på mistanke om underliggende sepsis [4]. Særligt spontan bakteriel peritonitis har ubehandlet en dårlig prognose, og alle patienter, som har cirrose og indlægges med ascites, bør derfor have foretaget diagnostisk ascitespunktur mhp. celletælling og dyrkning og resistens.

Intensiv behandling er påkrævet hos patienter med cirkulations- og respirationssvigt samt cerebralt svigt og anbefales tillige hos patienter, som har dialysekrævende nyresvigt [6]. Cirkulations- og respirationssvigt behandles efter internationale anbefalinger [12]. Ved udvikling af HE initieres behandling med laktulose og evt. forgrenede aminosyrer [13]. Vi anbefaler desuden, at patienter med HE grad 3 eller 4, eller patienter, som scorer < 8 på Glasgow komaskala, profylaktisk intuberes for at sikre frie luftveje og modvirke aspirationspneumoni. Dette anbefales ligeledes i en nyligt publiceret oversigtsartikel [6] og i en international guideline [12]. Håndteringen af nyresvigt afhænger af den udløsende årsag, der oftest er enten prærenalt svigt eller hepatorenalt syndrom [14]. Prærenalt svigt (som hypovolæmi eller diuretikaoverdosering) behandles som cirkulationssvigt med væske og evt. inotropi. Ved hepatorenalt syndrom, hvor splanknisk vasodilatation reducerer det arterielle blodvolumen og forårsager renal vasokonstriktion, behandles med (splankniske) vasokon-
striktorer (terlipressin eller noradrenalin). Terlipressin er også indiceret ved akut gastrointestinal blødning, hvor det indgår i den akutte behandling sammen med antibiotika, væsketilførsel og evt. blodprodukter [13].

KLINISK FORLØB OG SCORING AF
AKUT-I-KRONISK LEVERSVIGT

Det kliniske forløb er illustreret i Figur 1. Det synes at være graden af ACLF og ikke selve den udløsende årsag, som er bestemmende for det klinisk forløb og prognosen. Der er udviklet en algoritme, CLIF-C-ACLF-
scoren, baseret på en gradering af organsvigt (Tabel 1), kombineret med alder og leukocytkoncentrationen [3]. En kalkulator til beregning af CLIF-C-ACLF-scoren findes på www.efclif.com og er tilgængelig som app til smartphones. CLIF-C-ACLF-scoren bestemt ved graden af organsvigt mellem dag tre og dag syv er i et studie fundet at prædiktere overlevelsen lidt bedre end CLIF-C-ACLF-scoren bestemt ved graden af organsvigt på indlæggelsesdagen, og i samme studie var en score > 64 forbundet med en mortalitet på 100% [14].

CANONIC-studiet og den afledte CLIF-C-ACLF-score kan anvendes som supplement i den kliniske beslutningsproces, og scoren må i kraft af studiets størrelse formodes at give et ret sikkert estimat af, hvorledes det går patienter med AD eller ACLF under state of the art-behandling. Dog kan scoren efter vores opfattelse, på lige fod med prognostiske scorer i andre sammenhænge, ikke stå alene i forbindelse med beslutning om initiering, fortsættelse, eller afslutning af aktiv behandling.

Den behandlingsmæssige konsekvens af en score, som prædikterer høj mortalitet, f.eks. 80% 28-dagesmortalitet, er afhængig af en række andre forhold, som ikke nødvendigvis er specifikke for patienter med levercirrose. Disse forhold omfatter overvejelser om, hvorvidt de udløsende årsager er reversible, og om der er tilstedeværelsen af komorbiditet, f.eks. hepatocellulært karcinom eller svært nedsat funktionsniveau. Disse aspekter indgår ikke i CLIF-C-ACLF-scoren, men er selvstændigt relateret til dårlig overlevelse og yderligere svære funktionstab. Hvis patienten er kendt som nonkompliant og har et svært alkoholoverforbrug, kan en sådan livsførelse i nogle tilfælde formodes at dominere prognosen så negativt, at specifik behandling ikke er ræsonnabel, men det kræver et sikkert kendskab til patienten at komme til den konklusion. Forværring af organpåvirkningen efter en uges behandling hos patienter med ACLF-grad 3 bør ligeledes medføre overvejelser om at afbryde aktiv behandling [4, 15].

OPSUMMERING

ACLF er en kritisk forværring ved dekompensation hos patienter med levercirrose og er kendetegnet ved progredierende organsvigt. Tilstanden har en meget høj mortalitet, selv hvis hurtig og intensiv behandling iværksættes. CLIF-C-ACLF-scoren giver overblik over prognosen og kan støtte beslutningen om initiering, fortsættelse eller afbrydelse af terapi.

Korrespondance: Niels Kristian Aagaard. E-mail: nielaaga@rm.dk

Antaget: 29. maj 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 18. september 2017

Interessekonflikter:

Taksigelse: *) Delt sidsteforfatterskab