Akut meningokoksygdom hos børn og unge

De alvorligste sygdomme, der kan forårsages af Neisseria meningitidis, er meningitis og sepsis. Disse sygdomme kan optræde enkeltvis eller samtidigt og kaldes under ét meningokoksygdom (MS). Forekomsten af MS er faldet støt i de seneste årtier. I de seneste fem år har der været 11-30 tilfælde årligt blandt børn og unge under 18 år i Danmark, i modsætning til over 100 tilfælde årligt i 2000 (Figur 1). Således er sygdommen i dag sjældnere end f.eks. leukæmi hos børn, og de færreste læger vil være involveret i den initiale diagnostik af et barn med MS. Blandt børn og unge er tilstanden hyppigst i alderen < 2 år og 13-19 år, men ses i alle aldre. Mortaliteten blandt børn og unge med MS er ca. 6% i Danmark, svarende til mortaliteten i andre europæiske lande [1]. Mortaliteten er højere ved sepsis end ved meningitis [1]. Tidlig diagnostik og behandling af akut MS kan forbedre prognosen [2], og det er derfor vigtigt, at alle læger har kendskab til de kliniske tegn på MS og særligt de udfordringer, der kan være i forbindelse med at stille diagnosen. Vi vil i denne artikel gennemgå symptomer og kliniske tegn på akut MS samt den initiale behandling.

SYMPTOMER OG KLINISKE FUND

Kliniske tegn på MS afhænger af barnets alder, varigheden af sygdommen, bakteriens type og virulens i kombination med barnets immunologiske reaktion på infektionen. I nogle tilfælde udvikler MS sig progressivt over dage, men de fleste tilfælde forløber hyperakut over 12-24 timer, hvor tilstanden går fra at være stabil til at være livstruende [3].

Debutsymptomerne på akut MS omfatter feber, sløvhed, spisevægring og irritabilitet hos mindre børn og feber, kvalme og opkastninger samt hovedpine hos større børn. Derudover er forkølelsessymptomer hos mindre børn og smerter i halsen hos større børn blandt de tidligste tegn hos ca. en fjerdedel af de børn, som har MS [3]. I England var der i 2015-2016 et udbrud blandt teenagere med N. meningitidis type W, hvor de primære tegn var diarré, mavesmerter og opkastninger [4]. Disse uspecifikke symptomer er årsag til, at diagnosen i det initiale forløb sjældent kan differentieres fra selvlimiterende infektioner [3]. Tidlige symptomer omfatter også myalgier, herunder er smerter i benene associeret med en otte fold øget risiko for akut MS i forhold til selvlimiterende febril sygdom [3, 5]. Ved akut opstået febersygdom, hvor der ikke findes behov for indlæggelse, er det derfor vigtigt at informere forældre til børn og unge om at genhenvende sig inden for samme døgn, hvis tilstanden progredierer. Udtalt forældrebekymring og genhenvendelser ved akut sygdom bør foranledige skærpet opmærksomhed hos lægen [6].

De klassiske tegn på MS som nakke-ryg-stivhed, hudblødninger og/eller septisk shock forekommer kun hos ca. halvdelen af børn med MS [3]. Disse kliniske fund opstår dog ofte mere end 12 timer efter de initiale symptomer (Figur 2). Sene symptomer er nedsat bevidsthedsniveau og kramper. Konfusion er associeret med en 24 fold øget risiko for akut MS i forhold til viral sygdom, og hhv. fotofobi, hudblødninger og nakke-ryg-stivhed er associeret med en 5-6 fold øget risiko [5]. Det er vigtigt at bemærke, at op til 20% af børn med MS ikke har feber ved ankomst til hospitalet, men de fleste har en anamnese med feber inden for det seneste døgn (Figur 2).

Hudblødninger

Hudblødninger er karakteristisk for MS, men udslættet ses kun hos 50-75%. Hos 15-30% af de børn, som har akut MS, kommer der et uspecifikt makulopapuløst udslæt, inden der kommer hudblødninger. Hudblødningerne spreder sig klassisk i løbet af timer og tiltager i størrelse. Hos 15-20% progredierer de til store konfluerende ekkymoser (> 1 cm), purpura fulminans. Hudblødninger < 2 mm betegnes petekkier, mens hudblødninger > 2 mm betegnes purpura.

Skal alle febrile børn med petekkier behandles akut
for meningokoksygdom?

Ikke alle febrile børn med hudblødninger skal behandles for MS (Figur 3). Det estimeres, at < 2% af børn med petekkier (< 2 mm) har MS [7, 8]. Størstedelen af de børn, som har feber og petekkier, har selvlimiterende viral sygdom, primært luftvejsinfektion og gastroenteritis [7, 8].

Risikoen for MS er markant forøget, hvis hudblødningerne er > 2 mm i diameter og har et karakteristisk udseende med uregelmæssig kant (Figur 4A) [9, 10]. Størstedelen af børn med MS har både purpura og petekkier, og blot én hudblødning > 2 mm øger sandsynligheden for MS (Figur 4B) [9, 10]. Risikoen er derudover associeret til påvirket almentilstand [10, 11]. Enkelte børn kan dog være upåvirkede tidligt i forløbet. Risikoen for MS er forøget, hvis hudblødningerne er universelt fordelt på kroppen (Figur 4C) [9-11]. Petek-
kier kranialt for papillærlinjen (hals, ansigt, arme og øverste del af thorax) ses ofte efter hoste og/eller
opkastninger og er ikke associeret med MS [9-11]. Antallet af petekkier har ikke kunnet relateres til risikoen for MS [7]. Differentialdiagnoser ved hudblødninger er, ud over MS og viral sygdom, sepsis af andre årsager, Schönlein-Henochs purpura, trombocytopeni, traumer og børnemishandling. Unge med petekkier kræver skærpet opmærksomhed, da der er en højere forekomst af MS i denne aldersgruppe samtidig med en sjældnere forekomst af petekkier af anden årsag [1].

uDREDNING

Der findes ingen biokemiske undersøgelser, hvormed man kan be- eller afkræfte MS på indlæggelsestidspunktet. De fleste børn, som har akut MS, har markant forhøjet C-reaktivt protein (CRP)-niveau, men op til 10% har normalt eller kun let forhøjet CRP-niveau på indlæggelsestidspunktet [12-14]. CRP-niveauet stiger ofte signifikant inden for det første døgn efter indlæggelsestidspunktet og topper efter 24 timer ved meningitis og efter 48 timer ved septisk shock [14]. Akut MS kan afkræftes, hvis CRP-niveauet er normalt 24 timer efter indlæggelse [14]. Markant stigning i leukocyt- og neutrocytniveauet kan bekræfte mistanken om bakteriel infektion, men ca. 75% af de børn, som har MS, har normalt eller lavt leukocytniveau på indlæggelsestidspunktet [15]. Lumbalpunktur udføres akut ved mistanke om MS, hvis der ikke er kontraindikationer, og såfremt undersøgelsen ikke forsinker antibiotikabehandling (Figur 5) [16]. CT af cerebrum kan ikke anvendes til udelukkelse af forhøjet intrakranialt tryk hos børn med meningitis. I et ældre studie sås normale forhold på en CT for en tredjedel af de børn, der inkarcererede pga. meningitis, [17].

Ved mistanke om MS bør der tages blod fra til dyrkning hurtigst muligt og helst inden antibiotikaindgift, f.eks. i forbindelse med anlæggelse af intravenøs eller intraossøs adgang. Blod og cerebrospinalvæske (CSV) steriliseres få timer efter antibiotikaindgift [18]. Undersøgelse for meningokok-DNA i blod og CSV har høj sensitivitet og specificitet (> 90%) og påvirkes ikke af eventuel forudgående antibiotikabehandling [16]. Ligeledes ændres CSV-pleocytose ikke i det første døgn efter påbegyndelse af antibiotikabehandling. Biopsi fra petekkier kan sendes til mikroskopi, dyrkning og DNA-undersøgelse, men har lav sensitivitet (ca. 30%) og anbefales ikke som standardundersøgelse.

BEHANDLING

Behandlingen af børn, som har MS, afhænger af den kliniske tilstand, der varierer fra mildere forløb til akut livstruende tilstande i form af septisk shock og inkarceration ved meningitis. De mindre fulminante forløb kan behandles og observeres på en børneafdeling. Det er vigtigt med tæt observation i de første seks timer, idet rapid forværring af tilstanden kan forekomme efter den initiale behandling (Figur 5). Børn med fulminante forløb overflyttes til en intensivafdeling med erfaring i den relevante aldersgruppe.

Antibiotikabehandling har høj prioritet ved akut MS og tilstræbes administreret inden for 15 minutter efter, at man har fået mistanke om diagnosen. Hvis intravenøs adgang ikke kan opnås inden for 15 minutter, bør der gives antibiotika intraossøst eller intramuskulært. Meningokokker har en fordoblingstid på blot 40 minutter, hvorfor få timers forsinket behandling kan resultere i en signifikant stigning i bakterieantallet, hvilket er associeret til øget mortalitet [19].

Det empiriske behandlingsvalg er penicillin (eller ceftriaxon) præhospitalt. Her anbefales det ikke at give dexamethason, da akut indlæggelse med ambulance og lægeledsagelse bør prioriteres [20]. På hospitalet påbegyndes empirisk behandling med ceftriaxon, samt ampicillin/penicillin mhp. Listeria monocytogenes-dækning, indtil mikrobiologisk diagnostik foreligger. Der er ingen evidens for, at steroid reducerer morbiditet eller mortalitet hos børn, som har MS [21]. Steroid anbefales til børn, hos hvem man har mistanke om purulent meningitis, fordi steroid reducerer høretab og neurologiske sequelae ved meningitis forårsaget af Haemophilus influenzae type b (sjældent i dag pga. vaccination) og muligvis ved Streptococcus pneumoniae [16]. Steroid bør gives før eller samtidig med antibiotika og kan gives op til fire timer efter, at antibiotikabehandling er påbegyndt [22].

Behandlingen må ikke forsinke antibiotikabehandling eller andre livreddende tiltag. Hvis der påvises MS, bør steroidbehandling seponeres [22]. Steroid anbefales ikke til børn med septisk shock pga. MS, jf. de generelle retningslinjer for behandling af septisk shock hos børn og voksne [16, 23].

SEPTISK SHOCK

Op til 75% af de børn, som har akut MS, har septikæmi. Behandling af septisk shock kan være ressourcekrævende, og det anbefales, at man tidligt i forløbet rådfører sig med speciallæger i hhv. pædiatri og anæstesiologi mhp. at optimere behandlingen [24]. Isotonisk NaCl gives som bolus på 20 ml/kg så hurtigt som muligt og gentages, hvis der fortsat er tegn på shock ved revurdering af luftveje, vejrtrækning og blodcirkulation. Forsinket påbegyndelse af inotropikabehandling er relateret til en signifikant øget risiko for død, hvorfor den bør påbegyndes ved tegn på shock efter to boli NaCl (40 ml/kg) [16, 24].

Adrenalininfusion anbefales som førstevalg, idet adrenalin i forhold til dopamin er påvist at have større effekt i forhold til reduktion af mortaliteten og større succesrate mht. normalisering af blodcirkulationen inden for 60 minutter hos børn med septisk shock (uanset ætiologi) [25, 26].

Adrenalin kan gives i et perifert venekateter eller intraossøs på en skadestue eller i en børnemodtagelse, indtil central adgang kan etableres. Dopamin kan anvendes som alternativ. Barnet bør intuberes og respiratorbehandles ved tegn på shock efter to boli NaCl for at reducere iltkrav og optimere oxygenering og for at forhindre udvikling af lungeødem [16]. Barnet bør intuberes før manifest respirationssvigt med fald i iltsaturation og ophobning af kuldioxid, jf. internationale retningslinjer [16]. Lave calcium-, kalium-, magnesium- og fosfatniveauer ses hyppigt hos børn med MS og kan bidrage til nedsat myokardiekontraktilitet, hvorfor de bør korrigeres efter den initiale resuscitering (Figur 5).

TRUENDE INKARCERATION

De fleste børn med meningitis pga. MS har let forhøjet intrakranialt tryk pga. inflammerede meninges og kapillærlækage i cerebrum. En del børn får dog signifikant forhøjet intrakranialt tryk med risiko for inkarceration. Ved en Glascow coma scale-score < 9 skal barnet støtteventileres, samtidig med at der planlægges akut intubation, da hyperkapni og hypoksi forårsager cerebral vasodilation, hvorved det intracerebrale tryk øges. Indgift af hypertont NaCl anbefales til børn med truende inkarceration og har erstattet mannitol [27].
Øvrige tiltag fremgår af Figur 5.

DISSEMINERET INTRAVASKULÆR KOAGULATION

Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) er hyppig hos børn, som har MS, og manifesterer sig ved forhøjet international normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastin-tid (APTT) samt lave niveauer af trombocytter og fibrinogen i kombination med forhøjede værdier af fibrindegranuleringsprodukter, bl.a. D-dimer. Behandlingen er problematisk, fordi der ofte er samtidig blødning og trombose. Paraklinisk DIC uden aktiv blødning (ud over hudblødninger) skal ikke behandles med blodprodukter [28]. Børn, der har DIC og aktiv blødning, f.eks. slimhindeblødning, behandles med frisk frosset plasma (eller kryopræcipitat) og/eller trombocytter [29]. Ved purpura fulminans har barnet ofte, ud over ekkymoser, udbredt trombedannelse, der kan medføre vævsnekrose, ekstremitetsiskæmi og behov for amputation. Der er ingen evidensbaseret behandling af truende ekstremitetsnekrose [28, 29].

PROFYLAKSE

Husstandskontakter og »kyssekontakter« har ca. 0,4% risiko for at få MS. Antibiotika eradikerer N. meningitidis-kolonisering hos 90%, hvorfor profylakse anbefales (number needed to treat: ca. 1:200) [30]. Ciproxin gives som profylakse og kan anvendes til børn i alle aldre, også i neonatalperioden. Alternativt kan der anvendes ceftriaxon intramuskulært eller rifampicin peroralt. [30]. Styrelsen for Patientsikkerhed står for at afgrænse den relevante personkreds mhp. antibiotikaprofylakse og evt. vaccination(er).

I flere lande har man implementeret meningokokvacciner i de nationale immuniseringsprogrammer.
I Storbritannien vaccineres spædbørn rutinemæssigt mod N. meningitidis type B og C, og teenagere vaccineres mod N. meningitidis type A, C, W135 og Y.
I Danmark har Sundhedsstyrelsen valgt ikke at indføre rutinevaccinationer, fordi sygdommen er sjælden, og fordi der er sket et spontant fald i forekomsten.

KONKLUSION

MS er en frygtet sygdom pga. det ofte fulminante forløb hos tidligere raske børn og unge. Mortaliteten er 6%, og der er ca. 15% risiko for sequelae [16]. Der har løbende været patientklager over lægers håndtering af MS. Uddannelse af læger i akut beredskab vil kunne optimere diagnostik og behandling i nogle tilfælde, men diagnosen vil fortsat være udfordrende, bl.a. da de klassiske tegn på MS, såsom meningeal reaktion, hudblødninger og/eller septisk shock, ses relativt sent i forløbet og kun hos ca. halvdelen. Samtidig forekommer der en del dødsfald inden lægevurdering, og der forekommer også en del på trods af tidlig diagnostik og optimal behandling. MS kan sjældent differentieres fra selvlimiterende viral sygdom tidligt i forløbet, og i opgørelser fra udlandet bliver ca. halvdelen af de børn, som har MS, sendt hjem efter det initiale lægebesøg
[3, 4]. Det er derfor vigtigt at informere forældrene om vigtigheden af genhenvendelse inden for samme døgn ved progression af akut opstået febersygdom, selv om der initialt ikke er fundet at være behov for indlæggelse. Trods forbedret patientinformation samt optimal diagnostik og behandling vil der fortsat forekomme dødsfald blandt de børn, som har akut MS.

Korrespondance: Ulrikka Nygaard. E-mail: ulrikka@dadlnet.dk

Antaget: 25. juli 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 4. september 2017

Interessekonflikter: ingen.

Taksigelser: Tak til børnelæger på Herlev Hospital og Hvidovre Hospital for input til Figur 3. Tak til Rikke Kaae, Børneafdeling A, Aarhus Universitetshospital, for input til Figur 5. Tak til Christian Overgaard Steensen, Intensiv Terapiklinik, Rigshospitalet, for input til behandling med hyperton NaCl og truende inkarceration.