Akut promyelocytleukæmi

Akut promyelocytleukæmi (APL) er en sjælden undertype af akut myeloid leukæmi (AML). Samlet diagnosticeres der årligt 250 patienter med AML i Danmark. Af disse diagnoser udgør APL 2-4%, hvilket svarer til 5-10 nye patienter med APL pr. år. Det giver en årlig incidens på ca. 0,15 pr. 100.000, hvilket også ses i andre vesteuropæiske lande [1, 2]. Det er vigtigt at skelne APL fra de øvrige akutte leukæmier pga. de helt særlige sygdomskarakteristika og de exceptionelt gode behandlingsmuligheder. Ved mistanke om akut leukæmi hos en patient i primærsektoren, skal patienten henvises til en hæmatologisk specialafdeling og her udredes.

HISTORISK PERSPEKTIV

Kendskabet til APL går tilbage til slutningen af 1950’erne, hvor man i Norge og Frankrig første gang beskrev sygdommen som en »hyperakut dødelig sygdom associeret med hæmoragisk syndrom« [3, 4]. Behandlingsmulighederne var meget begrænsede og prognosen tilsvarende dårlig. Sygdommen blev senere beskrevet lysmikroskopisk på baggrund af de maligne cellers ligheder med knoglemarvens normale promyelocytter, promyelocytleukæmi (AML subtype M3, jf. FAB-klassifikation) [5, 6].

I 1973 blev det påvist, at man kunne behandle sygdommen med kemoterapi (antracyklinet daunorubicin), og ca. 50% af patienterne opnåede komplet remission med denne behandling [7]. Medianvarigheden af komplet remission var dog kun ca. 26 måneder.

APL blev længe behandlet som de andre typer af AML. Men i 1988 – inden en molekylær forståelse af sygdommen var opnået – begyndte kinesiske læger, inspireret af den differentierende effekt af transretinsyre (ATRA) på cellekulturer af promyelocytter, at anvende ATRA til patienter med APL og fik primært gode resultater. Men på grund af stor relapsrisiko var konsoliderende kemoterapi nødvendig [8].

I 1978 identificeredes den patognomonisk translokation ved APL (translokation mellem den lange arm

af kromosom 15 og den lange arm af kromosom 17), t(15;17) [9].

Placeringen af bruddet på kromosom 17 (17q21) blev i 1990’erne påvist at ligge i locus for retinsyrereceptor alfa-genet: RARA, hvilket forklarer den påviste effekt af transretinsyre [10-12]. Det reciprokke locus på kromosom 15q24 er siden blevet kendt som PML-genet. PML indgår i regulering af celleproliferation [13]. Der findes i sjældne tilfælde også andre RARA-involverende translokationer, som dog ikke har samme følsomhed over for transretinsyre.

DIAGNOSE

APL må overvejes hver gang, man i øvrigt har mistanke om akut leukæmi. Symptomer på akut leukæmi er ofte af almen karakter. Hyppige tegn er træthed, infektionstendens, feber (kontinuum fra monosymptomatisk subfebrilia til højfebrilia og sepsis), dyspnø, almen svækkelse og blødningstendens.

Bestyrket mistanke om APL findes ved påfaldende klinisk hæmoragisk diatese hos en patient med påvirkede hæmatologiske parametre, herunder pancytopeni ledsaget af påvirkede koagulationsparametre (særligt forhøjede niveauer af P-fibrin og P-D-dimer samt påfaldende lavt niveau af P-fibrinogen).

Mistanke om APL bestyrkes yderligere ved påvisning af celler i blod og/eller knoglemarv med den

for APL karakteristisk morfologi (hypergranulering, vakuoler, auerstave og evt. faggotceller) (Figur 1).

Diagnosen APL vil yderligere kunne kvalificeres ved

flowcytometrisk undersøgelse. Immunfænotypisk vil APL-cellerne ofte mangle udtryk af humant leukocyt-antigen-DR, CD34 og CD56, mens cellerne udtrykker CD13, CD33 og myeloperoxidase [14]. Diagnosen bekræftes endeligt med cytogenetiske/molekylærgenetiske specialanalyser (G-båndsfarvning af kromosomer, interfasekerne-fluorescens in situ-hybridisering (FISH) for PML-RARA-fusionsgenet eller polymerasekædereaktion (PCR) for PML-RARAfusionstranskriptet).

I Danmark udføres der oftest akut FISH-analyse for PML-RARA-fusionsgenet. Med denne metode vil man også kunne afsløre de meget sjældne atypiske former

af APL med t(11;17)(q23;q12)/PLFZ-RARA, t(11;17)(q13;q12)/NuMA-RARA og t(5;17)((q35;q12)/NPM-RARA [15]. Da kromosommorfologien ved APL kan være mindre god, kan RARA-involverende translokationer være vanskelige at identificere ved standardkromosomundersøgelse, hvorfor FISH-undersøgelse er indiceret (Figur 2). FISH-undersøgelsen giver hurtig diagnostik, og et svar kan foreligge inden for fem timer.

Yderligere kan der suppleres med kvantitativ PCR-analyse af t(15;17) med måling af fusionstranskriptniveauet af PML-RARA. Herved er det også muligt at følge patienternes minimal residual-sygdom.

KOAGULOPATI

Dissemineret intravaskulær koagulation-lignende koagulopati med samtidig hyperfibrinolyse er speciel for APL. Den er oftest livstruende i den initiale fase. Koagulopatien er kompleks, og talrige faktorer synes at have betydning [16]. APL-cellerne frigiver tissue factor, der danner komplekser med koagulationsfaktor VII, som aktiverer faktor X og IX. I APL-cellernes cellemembran findes en faktor V-receptor, der faciliterer dannelsen af protrombin. APL-cellerne frigiver ligeledes store mængder inflammatoriske cytokiner bl.a. interleukin 1-beta og tumornekrosefaktor-alfa [17, 18].

Hyperfibrinolysen er også kompleks, men specielt vigtig synes annexin II og urokinaseplasminogenaktivator at være. Annexin II binder sig til plasminogen og

tissue-plaminogenaktivator og øger plasmindannelsen med faktor 60 [19].

Ved behandling med ATRA normaliseres koagulopatien oftest inden for de første uger [18].

BEHANDLING

Prognosen ved korrekt og hurtigt iværksat behandling står i skarp kontrast til prognosen uden behandling. Patienternes femårsoverlevelse er på 85-90% varierende efter risikofaktorerne [20], og forudsat at behandlingen iværksættes i tide.

Standardbehandlingen af APL har længe været en kombination af ATRA, idarubicin og/eller cytarabin [21] – det såkaldte AIDA-regime. Denne behandlingsstrategi kan give komplet remission hos 80-95% af alle patienter med APL.

Behandlingen inddeles i tre faser: induktion, konsolidering og vedligeholdelse. Ca. 90% vil opnå komplet remission efter induktionsbehandlingen med ATRA 45 mg/m² i 14 dage og idarubicin 12 mg/m² givet over fire dage (dag 1-4). Uden yderligere behandling vil næsten alle patienter få relaps. Der gives derfor tre konsoliderende kure med idarubicin 7 mg/m² i fire dage. I den anden konsoliderende kemokur gives mitoxantron 10 mg/m² i fem dage. Den sidste konsoliderende behandling indeholder igen idarubicin 12 mg/m². Efter endt konsolidering gives der oral vedligeholdelsesbehandling for at mindske risikoen for relaps og bedre overlevelsen. I Danmark er det hyppigst brugte vedligeholdelsesregime peroral mercaptopurin 50 mg/m²/dag + peroral methotrexat 20 mg/m²/uge + ATRA 45 mg/m² dag 1-14/3. måned over i alt to år, hvorefter patienten overgår til behandlingsfri observation.

De cytostatikaholdige regimer har ligesom anden kurativt intenderet AML-behandling stor toksicitet specielt for knoglemarv og slimhinder, hvorfor der ofte er et stort transfusionsbehov og hyppigt tilstødende infektioner. Yderligere har komorbiditeter – specielt hjertesygdom – været problematiske ved administration af antracykliner (idarubicin og daunorubicin). Behandling af patienter med hjertesygdom og ældre er derfor ikke helt sjældent blevet fravalgt. Generelt må man

altid overveje, om behandlingen med konventionelle cytostika er realistisk hos skrøbelige patienter.

I flere internationale studier – heraf ét med dansk deltagelse – har man i det seneste årti afprøvet behandling med arsentrioxid (ATO) + ATRA i sammenligning med ATRA + kemoterapi. Resultaterne viser, at der var sammenlignelige rater af komplet remission (100% vs. 95%) og sammenlignelige rater af overlevelse efter to år (99% vs. 91%) [22, 23]. I samme studie fandt man desuden mindre knoglemarvstoksicitet (mindre trombocytopeni og neutropeni) hos patienterne i ATO + ATRA-gruppen end hos patienterne i ATRA + kemoterapi-gruppen. Dog blev der hos førstnævnte hyppigere set levertoksicitet og forlænget QTc ved EKG.

Behandling med ATO + ATRA i Danmark gives som induktionsbehandling, indtil en knoglemarvundersøgelse viser komplet morfologisk remission. Dette sker oftest efter en serie induktionsbehandling givet over fire uger. Ved induktionsbehandlingen gives ATO intravenøst med 0,30 mg/kg/dag på dag 1-5 i den første uge. Fra uge 2-7 gives ATO intravenøst med 0,25 mg/kg/dag på dag 1 og 4 i alle uger. ATRA gives peroralt dagligt under induktion i doseringen 45 mg/m²/dag.

Konsolideringen strækker sig over fire serier på hver otte uger. ATO gives intravenøst med 0,3 mg/kg/dag

i uge 1 og efterfølgende med 0,25 mg/kg/dag i to af ugens dage i uge 3-4. I uge 5-8 holdes pause med ATO. Under konsolidering gives ATRA peroralt med 45 mg/m²/dag i uge 1-2 og uge 5-6. Ved sidste og fjerde konsolidering dog ikke i uge 5-6.

Efter induktionsbehandlingen og hver af de fire konsoliderende behandlinger foretages der knoglemarvsundersøgelse og kvantitativ PCR-undersøgelse for PML-RARA-fusionstranskriptet. Leukæmien betragtes som refraktær, hvis der ikke opnås morfologisk remission efter induktionsbehandlingen, eller der forsat er positiv PML-RARA-fusionstranskript efter fjerde konsoliderende behandling [24, 25]. I den nationale retningslinje for behandling af APL anbefaler man i tilfælde af refraktær APL eller relaps, at der skiftes til klassiske cytostatika og efterfølgende autolog stamcelletransplantation [21].

Ud over den kausale behandling af APL er det ofte nødvendigt med omfattende understøttende behandling.

Niveauet af B-trombocytter bør holdes over 50 × 10⁹/l ved hjælp af transfusion, og behandling med friskfrosset plasma, kryopræcipitat eller fibrinogenkoncentrat kan være nødvendig under svær koagulopati. P-fibrinogenniveauet holdes over 100 mg/dl.

Ved behandling med ATRA er der risiko for differentieringssyndrom. Patogenesen er ikke fuldt ud belyst, men den lader til at skyldes en inflammatorisk proces udløst af differentieringen af APL-cellerne, der frigiver kemokiner, som i sidste ende skaber et kapillærlæksyndrom. Kapillærlæksyndromet manifesterer sig i form af væskeophobning, vægtstigning, feber, pseudotumor cerebri, respirationsinsufficiens og hjerteinsufficiens [26]. Differentieringssyndrom behandles med steroider – i Danmark anvendes dexamethason givet oralt eller intravenøst hver 12. time [21].

DISKUSSION

Den hyperakutte og oftest dødeligt forløbende leukæmi APL har i løbet af blot en generation ændret sig til at være den AML-variant, der suverænt har den bedste prognose. Dette enorme terapeutiske fremskridt skyldes en dybtgående indsigt i sygdommens molekylærgenetiske baggrund.

Det har siden midt i 1990’erne været kendt, at APL kan behandles med ATO som monoterapi [27]. Først blev ATO brugt til relapsbehandling. De seneste år har randomiserede kontrollerede studier vist, at ATO + ATRA må betragtes som mindst ligeværdige med konventionelle cytostatikaholdige regimer, hvad angår behandlingsrespons og overlevelse. I de danske nationale behandlingsvejledninger har man siden november 2016 anbefalet kombinationen af ATO + ATRA som førstevalgsbehandling ved APL, ligesom det europæiske lægemiddelagentur og Koordineringsrådet for ibrugtagning af sygehusmedicin anbefaler ATO + ATRA til lav- og intermediærrisiko-APL (patienter med et initialt leukocyttal under 10 × 10⁹/l) [21]. Ved højrisiko-APL er førstevalget forsat AIDA-regimet.

I modsætning til de randomiserede studier med restriktive inklusionskriterier og langtidsoverlevelse på 80-95% har en nyere svensk registeropgørelse, fra før ATO + ATRA-regimet blev indført, vist, at 29% af de patienter, der blev diagnosticeret med APL, døde inden for de første 30 dage. Af disse patienter blev 35% dog ikke sat i relevant behandling med ATRA [1, 28]. Samstemmende hermed viste en registeropgørelse for årene 1977-2007 fra Stanford Hospital i USA en tidlig død hos 20% af patienterne [29]. Om behandling blev fravalgt ud fra skøn om, at patienten ikke ønskede behandling eller ikke kunne gennemføre behandlingen, fordi det første symptom på APL var en dødelig blødningskomplikation, vides ikke, men med den mere skånsomme behandling med ATO + ATRA er det nu muligt at behandle mere skrøbelige patienter.

Korrespondance: Michael Tøstesen.

E-mail: michael.tostesen@gmail.com

Antaget: 26. september 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 15. januar 2018

Interessekonflikter: ingen.