Algoritme til diagnosticering af slapt spædbarn

Det slappe spædbarn er en diagnostisk udfordring. Hurtig diagnosticering er vigtig for at kunne give en prognose, yde den bedst mulige behandling og rådgive forældrene i forbindelse med pleje og familieforøgelse [1]. Men listen over differentialdiagnoser er lang. Hos over en tredjedel af børnene er årsagen genetisk [2], og hypotoni er en del af det kliniske billede i mere end 500 genetiske sygdomme [3]. Der er i litteraturen foreslået en række algoritmer, der giver en systematisk tilgang til diagnosticeringen [1, 2, 4]. Der er dog ikke konsensus om én algoritme, og mange er baseret på egen klinisk erfaring eller er af ældre dato og bærer præg af, at især genetikken har udviklet sig betydeligt i de senere år
[1, 5]. I denne artikel gives et overblik over litteraturen, og en ny algoritme foreslås.

Betegnelsen floppy infant, der på dansk bedst kan oversættes til slapt spædbarn, bruges om børn, der ved eller kort efter fødslen udviser muskelhypotoni. Selvom der ofte er tale om medfødt hypotoni, kan debuten ske frem til toårsalderen. Hos præmature børn kan hypotonien forsvinde, når barnet opnår en alder, der svarer
til fuldbårenhed [2]. Hypotoni er defineret som en nedsat modstand mod passivt stræk [6]. Klinisk kan den
erkendes ved brug af en række greb, der viser barnets manglende tonus (Figur 1). Hyppigheden af slapt spædbarn kan være svær at fastslå, da årsagerne er mange, og hypotoni som symptom derfor ikke altid vil være påfaldende. I et studie på en neonatalafdeling på et universitetshospital fandt man hypotoni hos 4,2% af de indlagte nyfødte i undersøgelsesperioden [8].

BAGGRUND

På baggrund af den anatomiske placering af årsagen
til hypotoni inddeles årsagerne til slapt spædbarn i to kategorier: 1) centrale (hjernen eller rygmarven) og
2) perifere (perifere nerver, motoriske endeplader eller muskler) [4].

Ved den kliniske undersøgelse foretages der en initial vurdering af, om årsagen er perifer eller central.
I to studier [5, 9] har man undersøgt, hvilke tegn der bedst kan bruges til at skelne mellem centrale og perifere årsager. Begge steder fandtes der mangel på spontane antityngdekraftbevægelser hos børnene, hvor årsagen til hypotoni var perifer, mens bevægelserne var til stede hos centralt påvirkede børn [5, 9]. Fundet passer med, at hypotoni som regel følges af muskelsvaghed hos perifert påvirkede børn, mens centralt påvirkede børn kan have normal styrke [6]. I det ene studie fandt man desuden, at manglende senereflekser indikerede en perifer frem for en central årsag [5], og i det andet studie fandt man, at børn med en neuromuskulær sygdom havde fin opmærksomhed og øjenkontakt og sjældent fremstod cerebralt påvirkede [9]. Tilstede-værelsen af disse tre parametre: antityngdekraftsbevægelser, senereflekser og cerebral påvirkning, kan give mistanke om en central årsag til hypotoni. Omvendt
vil et fravær af de tre parametre tyde på en perifer
årsag.

I dele af litteraturen arbejdes der med endnu to kategorier for hypotoni: en for akutte og systemiske årsager som sepsis, hjertefejl og andre nonneurologiske/nonmuskulære årsager [7, 10] og en, der kaldes hypotonia plus og dækker over hypotoni med en metabolisk baggrund, hvilket ofte viser sig som hypotoni plus multisysteminvolvering, hepatomegali, kardiomegali eller lignende [2].

FORDELING AF DIAGNOSER

Der er fundet seks retrospektive studier af slapt spædbarn. I dem alle har man undersøgt en gruppe slappe spædbørn for, hvilke diagnoser der blev tildelt dem. Tilsammen er der i alle seks studier inkluderet 534 børn, som fik 75 forskellige diagnoser. Da der ikke er adgang til diagnosegrundlaget for alle børnene, kan det være svært at konkludere noget ud fra tallene, men det er bemærkelsesværdigt, at listen over diagnoser er så lang – mange diagnoser er kun givet til et enkelt barn [3, 5, 8, 9, 11, 12]. I fire af studierne var der meget ens inklusions- og eksklusionskriterier, hvorfor Tabel 1
og Tabel 2 er lavet på baggrund af dem [5, 8, 11, 12].
Bemærk, at børn med Downs syndrom (DS) kun er inkluderet i to af studierne.

Det ses, at centrale lidelser er hyppigere end perifere, og at metaboliske årsager kun tegner sig for en lille del af billedet.

Herudover veksler det betydeligt, hvor mange børn der forbliver udiagnosticerede eller får en diagnose som idiopatisk hypotoni eller benign kongenit hypotoni, der hverken kan klassificeres som central, perifer, metabolisk eller akut. Diagnosen gives, hvor der ikke kan findes andet end hypotoni. Prognosen for disse børn er stærkt varierende, og diagnosen bør kun forekomme, hvor alle andre muligheder er udelukket
[13].

Den hyppigste enkeltårsag til hypotoni er hypoksisk-iskæmisk encefalopati (HIE), der i studierne er diagnosticeret hos 19% af børnene. Herudover findes selv de mest almindelige diagnoser kun hos ≤ 5% af børnene. DS er en hyppig diagnose i de to studier, hvor disse børn er medtaget.

ALGORITME

Med mange sjældne diagnoser kan det være svært at strukturere udredningen af et slapt spædbarn. Her
præsenteres en ny algoritme for udredning. Det er tilstræbt at holde algoritmen simpel, så den kan bruges som et praktisk værktøj ved diagnosticeringen af de slappe børn. Algoritmen fremgår af Figur 2 og vil blive gennemgået i de følgende afsnit.

Anamnese

Udredningen af et slapt spædbarn bør starte med en grundig anamnese og klinisk undersøgelse: 40-50% af børnene kan ifølge studierne diagnosticeres alene på denne baggrund [11, 12]. Anamnesen bør indeholde information om forældre, miljø, graviditet og fødsel. Om forældrene bør der inkluderes et tregenerationersstamtræ, herunder information om konsangvinitet. Desuden bør der være oplysninger om relevante maternelle sygdomme, f.eks. diabetes eller myasteni. Information om miljø drejer sig om mulige teratogene påvirkninger, medicinforbrug eller infektioner hos moderen.

For graviditeten bør oplysninger om komplika-
tioner eller ekstra undersøgelser og polyhydraminos
inkluderes.

I forbindelse med fødslen noteres gestationsalder, fødselsmål, komplikationer, asfyksi, apgarscore og
tidspunktet for hypotoniens debut [2, 6]. Især ved
fødselskomplikationer og asfyksi bør man tidligt have HIE in mente, da dette er den hyppigste diagnose
(jf. Tabel 2).

Klinisk undersøgelse

I den kliniske undersøgelse bør man have særlig opmærksomhed på dysmorfe træk, der kan pege på genetiske syndromer, samt organomegali og krampeanfald, der begge kan være tegn på metaboliske/systemiske sygdomme. Ultralydskanning af abdomen kan inddrages. Der bør foretages en hjerteundersøgelse og øjenundersøgelse. Desuden skal man lægge mærke til kontrakturer, der tyder på, at barnet har været stille i graviditeten. Hvis gråden er svag, kan det tyde på en perifer årsag eller Prader-Willis syndrom (PWS). En grundig neurologisk undersøgelse inklusive kranienervefunktionen foretages. Barnets opmærksomhedstilstand og øjenkontakt samt senereflekser og neonatale reflekser bør bemærkes [2, 7]. Herefter startes udredningen med en række blodprøver især for at udelukke akutte eller metaboliske årsager. Ved multisysteminvolvering eller andre tegn på en bagvedliggende metabolisk grund henvises der til litteratur på området, f.eks. Prasad & Prasads hypotonia plus-udredning [2]. Der er enighed i studierne om, at metaboliske sygdomme ikke viser sig med isoleret hypotoni [8, 12]. I tvivlstilfælde er det
dog vigtigt at udelukke metaboliske lidelser, da de ofte kræver hurtig behandling [2]. I forbindelse med blodprøverne testes også S-kreatinkinaseniveauet, da abnorme niveauer stort set kun ses ved muskulære lid-
elser [9].

Litteraturgennemgang og tværfaglighed

Allerede herefter er også en litteraturgennemgang og tværfaglig konference indskrevet. I et studie blev det
påvist, at man fra at have fundet en diagnose hos 50% fandt en diagnose hos 59% efter konsultation med litteraturen [11].

Det er især dysmorfe træk, der kan give mistanke om specifikke genetiske sygdomme. Den tværfaglige konference bør særligt inkludere en genetiker og en pædiater samt en neonatolog eller en neuropædiater. Tværfaglig konference er medtaget i forslaget til ny algoritme med tanke på, at mange af de mindre hyppige årsager netop er sjældne genetiske sygdomme.

Perifer vs. central

Herefter er den almindelige opdeling i central og perifer bibeholdt. Vurderingen kan hvile på tre kriterier:
1) cerebral påvirkning, 2) reflekser og 3) antityngdekraftbevægelser. I nogle studier har man dog påpeget, at vurderingen ikke altid holder stik: I et studie blev den positive prædiktive værdi af vurderingen undersøgt, og det blev fundet, at den var 86%, når årsagen formodedes at være central, og 52%, når årsagen vurderedes at være perifer [8]. På baggrund af dette er en række test fælles for den centrale og den perifere gren.

Særlige overvejelser

Selvom børn med PWS som regel vil ende i den centrale kategori, er det også foreslået at teste for PWS i den perifere kategori, idet PWS kan være svært at genkende [5, 8]. I et af studierne, hvor børn med central hypotoni ellers blev forsøgt udelukket, blev 4,8% af børnene diagnosticeret med PWS [8]. Da PWS i 70% af tilfældene skyldes en mikrodeletion på det paternelle kromosom, kan det ofte detekteres ved array comparative genomic hybridization (array-CGH). Da det imidlertid er en relativt hyppig diagnose hos slappe spædbørn (5%, jf. Tabel 2), er det her medtaget som selvstændig test, bl.a. for ikke at overse de ca. 30%, hvor syndromet skyldes metyleringsændringer eller uniparental disomi [14].

Af andre overvejelser foreslås spinal muskelatrofi testet, hvis barnet fremstår med perifert baseret hypotoni, men i øvrigt vågent og cerebral intakt [15]. Dys-trofia myotonica bør også overvejes, og her kan man lægge mærke til specifikke tegn hos moderen: slap ansigtsmuskulatur og langsom løsnen af hånden efter et håndtryk [16].

Screeningstest

Herefter forslås array-CGH som genetisk screeningsundersøgelse, hvis der stadig ikke er fundet en diagnose. Array-CGH kan bruges til at vise deletioner og duplikationer, men viser ikke balancerede translokationer eller punktmutationer [14]. Den vil derfor som udgangspunkt være dårlig til detektering af f.eks. recessive sygdomme, men kan stadig give nyttige oplysninger om f.eks. loss of heterozygosity eller hidtil ukendte duplikations- eller deletionssyndromer. Står man herefter stadig på bar bund, kan andre test som muskelbiopsi, elektromyografi eller nerveledningsundersøgelser overvejes. Når alle kendte muligheder er udtømt, kan eksomsekventering eventuelt overvejes efter aftale med en genetiker.

DISKUSSION

Nogle algoritmer leder til specifikke diagnoser [1]. Dette er ikke tilfældet her, da det vurderes at være for kompliceret at lave og bruge en algoritme, der dækker så mange forskellige diagnoser – især da der er mange sjældne årsager, og den derfor formentlig altid vil være mangelfuld. I stedet skal algoritmen ses som et hurtigt overblik over, hvilke test der er relevante. De hyppigste diagnoser er dog medtaget i algoritmen: først og fremmest HIE. I den forbindelse bør man desuden være opmærksom på, at visse metaboliske sygdomme i sjældne tilfælde kan ligne HIE. Dette gælder især hos børn, hvor perinatal asfyksi ellers ikke er oplagt.

I de studier hvor DS er medtaget, udgør børnene med denne lidelse også en stor del af grupperne. Med den prænatale screening for DS formodes gruppen at være relativt lille i Danmark. Men DS er stadig relevant, især hvis risikovurderingen ikke har resulteret i moderkageprøve e.l. DS er for det meste relativ let genkendelig klinisk, men ved tvivl er det simpelt at foretage en karyotype. Herudover er det især PWS, dystrofia myotonica og spinal muskelatrofi, der bør overvejes som specifikke diagnoser.

Et slapt spædbarn kan ofte være svært at udrede, og måske kræver det andre og flere test. Men forhåbentlig vil denne algoritme kunne bruges som et redskab og klinisk retningslinje til hurtigere at komme på rette vej mod en korrekt diagnose.

Korrespondance: Susanne Christiansen. E-mail: mvj851@alumni.ku.dk

Antaget: 26. august 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 9. november 2015

Interessekonflikter: