Allergiske reaktioner over for lokalanalgetika

Lokalanalgetika (LA) er hyppigt anvendt og uundværlige i den kliniske hverdag. På verdensplan anvender ca. 6 mio. personer dagligt LA [1]. Mhp. at opnå smertefrie behandlinger anvendes LA ved større og mindre kirurgiske procedurer, enten alene eller i kombination med generel anæstesi. LA anvendes til overfladeanalgesi, infiltrationsanalgesi samt epidural- og spinalanalgesi [2].

LA er generelt sikre at benytte, men der rapporteres ofte om lettere bivirkninger. Allergi over for LA forekommer, men er meget sjælden [3-6]. Allergi over for LA verificeres blot hos ca. 1% af de patienter, som udredes, fordi man har mistanke om en allergisk årsag til bivirkningerne [2].

Hvis man fejlagtigt tolker bivirkninger som allergiske, kan det medføre, at patienterne får udført procedurer uden lokalanalgetisk dække pga. frygten for allergi [2]. Mistanke om allergi over for LA bør derfor føre til udredning. Hvis allergi for LA afkræftes, skal det vurderes, om patienterne under indgrebet har været eksponeret for andre allergener. Hvis dette er tilfældet, bør der udredes for disse allergener [7-9]. I denne artikel gennemgås litteraturen på området, og der foreslås en udredningsalgoritme ved mistanke om allergi over for LA.

FARMAKOLOGI

LA er opbygget af en lipofil aromatisk gruppe og en hydrofil amingruppe, som er bundet sammen af enten en ester- eller en amidbinding. LA klassificeres ud fra denne binding (Figur 1 og Tabel 1) [10].

Estertyper metaboliseres ved hjælp af plasmaesteraser til inaktive stoffer, bl.a. paraaminobenzosyre (PABA), der er et kendt allergen i cremer og kosmetik [1]. Amider metaboliseres via hepatiske mikrosomale enzymer og udskilles renalt.

LA anbringes lokalt og blokerer reversibelt aktionspotentialets udbredelse langs aksonet ved selektivt at blokere natriumkanalerne i de aksonale membraner. Nerveledningen ophører for en periode, og der opnås analgesi [10]. Effekten og virkningsvarigheden kan øges ved at tilsætte en vasokonstriktor, f.eks. adrenalin, til det aktive stof.

REAKTIONSTYPER OG HYPPIGHED

Nonallergiske reaktionstyper

Ved behandling med LA kan patienterne få symptomer, som kan forveksles med allergiske reaktioner, men der ses ikke hudsymptomer i forbindelse med disse nonallergiske reaktionstyper. Reaktionerne kan f.eks. skyldes nåleskræk, panikangst og vasovagale anfald [10, 11]. Hyppige bivirkninger af LA er vasovagalt udløst hypotension og bradykardi. Toksiske bivirkninger pga. høj kumulativ dosis eller ikkeintenderet intravasal injektion viser sig som paræstesier og svimmelhed og i meget sjældne tilfælde sløvhed, muskeltrækninger, generaliserede kramper, koma, kardiovaskulært kollaps med arytmier, respirationsstop og hjertestop [10].

Indgift af LA kombineres ofte med indgift af adrenalin. Systemisk absorption af adrenalin kan give palpitationer, takykardi, tremor, hovedpine, svimmelhed, angst og i sjældne tilfælde hypertension og arytmier [10].

Allergiske reaktionstyper

LA kan medføre både type I- og type IV-allergiske reaktioner.

Manglende viden hos sundhedspersonale og patienter om allergiske mekanismer kan føre til problemer med at skelne mellem type I- og type IV-reaktioner.

Ved type I-reaktion krydsbindes immunglobulin (Ig)E, som er koblet til receptorer på mastceller og
basofile celler, med et allergen. Dette resulterer i degranulation, hvorved histamin, tryptase og andre mediatorer frigøres, hvilket medfører en øget vaskulær permeabilitet, vasodilatation og bronkokonstriktion. Afhængigt af sværhedsgraden kan symptomerne være en kombination af urticaria, angioødem, bronkospasme, gastrointestinale symptomer (opkast, diarré, kolik) samt cirkulatoriske symptomer med takykardi og hypotension og ultimativt føre til anafylaktisk shock. Reaktionen indtræder oftest inden for sekunder til minutter, men kan være forsinket op til få timer [1, 12].

Type IV-reaktionen er non-IgE-medieret. Et allergen, her LA, bindes til et bærerprotein og danner et hapten-protein-kompleks. Komplekset bindes til major histocompatibility complex-klasse II-molekyler på antigenpræsenterende celler, som migrerer til lokale lymfeknuder. Her præsenteres allergenet for T-celler, og der dannes haptenspecifikke T-cellekloner. Når kroppen igen udsættes for allergenet, frigør hukommelses-T-celler cytokiner og kemokiner, som tilkalder og aktiverer effektor-T-celler. Dette medfører kontaktdermatitis, som oftest udvikles i løbet af 1-3 døgn. Kontaktdermatitis ses oftest efter hudkontakt med LA f.eks. i forbindelse med applikation af cremer, som indeholder LA, men kan også i sjældne tilfælde ses efter injektion
[1, 14]. En type IV-reaktion giver aldrig anafylaksi.

Allergiske krydsreaktioner kan sjældent ses inden for gruppen af estere og amider, men ikke mellem grupperne [9].

Hyppighed af allergisk reaktion over for lokalanalgetika

Litteraturen på området er gennemgået på basis af søgning i PubMed med følgende søgeord: local anaesth* OR local anesth* OR interpleural analgesia OR local analgesia OR anesthetics, local AND allergy and immunology OR allergy OR drug hypersensitivity OR drug hypersensitivity. I alt 886 artikler opfyldte søgekriterierne. Abstracts blev gennemlæst, og studier, der var publiceret efter 1990 og havde over 100 inkluderede patienter, hvor subkutan provokation var guldstandard ved vurdering af hyppigheden af allergi over for LA, blev gennemgået. De relevante studier er beskrevet i Tabel 2.
Et enkelt dansk studie, hvor man havde inkluderet færre end 100 patienter, blev desuden inkluderet [14].

Der foreligger to store danske studier. I det ene studie beskrives 164 patienter, som var henvist til et allergicenter til vurdering på mistanke om allergi over for LA. Ingen af de henviste patienter havde allergi over for LA [9]. I et andet dansk studie med 162 patienter, som blev udredt for allergiske symptomer, der var opstået perioperativt, og havde været eksponeret for LA, fandt man ingen patienter, som havde allergi over for LA [7].

I en ældre dansk opgørelse gennemgik man 48 patienter, som var henvist til udredning for allergisk reaktion over for LA. Man fandt tre patienter med positiv
intrakutan test over for LA, ingen af patienterne havde positiv subkutan provokationsreaktion [14].

Harboe et al gennemgik 135 patienter, som blev udredt for allergi over for LA, og fandt to patienter, som reagerede ved provokation [8].

I et engelsk review, hvor man inkluderede 23 studier med 2.978 patienter, som blev undersøgt i perioden 1950-2011, fandt man, at blot 29 patienter havde type I-reaktion over for LA [2]. Hyppigheden af type I-reaktion hos patienter, som man har mistanke om har allergi over for LA, er ca. 1% [2]. I et enkelt, polsk studie angives en hyppighed på 7% med provokationsverificeret allergi over for LA. Et sikkert alternativ blev fundet til alle patienterne. Studiets fund kan skyldes en kombination af selektionsbias, og at patienterne initialt blev provokeret med det stof, der anamnestisk var beskrevet reaktion for [15].

På mange andre centre anvendes en protokol, som fokuserer på at sikre behandlingsmuligheder for patienten ved fremtidig brug af LA frem for at påvise allergien. Ikke alle patienter er derfor provokeret med det stof, de har reageret på, men i stedet med et hyppigt anvendt LA, efter forudgående negativ hudtest [2, 16].

Hos patienter, som er henvist til tertiære centre på mistanke om allergisk kontakteksem, findes dette med en incidens på 2,4-4,1%. Type IV-reaktioner forårsaget af LA er således hyppigere end type I-reaktioner [9]. Hyppigheden af type I- og type IV-allergiske reaktioner over for LA er således lav [2, 9, 17, 18].

Andre årsager til allergisk reaktion
ved brug af lokalanalgetika

Allergiske reaktioner, som er opstået under procedurer i lokalanalgesi, bliver ofte tilskrevet LA, og der er sjældent mistanke om andre eksponeringer [19]. Under udredningen viser det sig dog ofte, at det drejer sig om en allergisk reaktion over for andre stoffer, som patienten samtidig har været eksponeret for.

Harboe et al fandt ti patienter (7%) med IgE-medieret allergi over for andre stoffer end LA, primært
chlorhexidin og latex. Syv af disse patienter havde reageret med anafylaksi [8].

Kvisselgaard et al fandt andre årsager end LA hos ca. 10% af patienterne. Det drejede sig om allergi over for antibiotika, analgetika, glukokortikoider, chlorhexidin og jodholdigt kontrastmiddel [9].

Patienterne bør derfor altid udredes for andre mulige årsager til den allergiske reaktion.

UDREDNING

Anamnese

Anamnesen er vigtig i vurderingen af, om en reaktion er allergisk og forårsaget af LA. Relevante anamnestiske oplysninger er: symptomer i forbindelse med reaktionen med særligt fokus på, om der var kløe og udslæt, symptomvarighed, og hvilken behandling der var behov for, type af udført procedure i forbindelse med
reaktionen, type og mængde af indgivet LA, øvrig medicinering og eksponering, herunder adrenalin, chlorhexidin og latex samt den tidsmæssige sammenhæng mellem administrationen af LA og symptomerne [20].

Mistanke om type I-allergi

Hvis der ved indgift af LA observeres hurtigt indsættende symptomer med en kombination af urticaria, angioødem, bronkospasme, gastrointestinale symptomer, takykardi og hypotension, må man have mistanke om allergi over for LA, og patienten bør udredes.

Der findes ikke opdaterede europæiske eller amerikanske guidelines på området [20], men der er enighed om, at subkutan provokationstest er guldstandarden ved diagnosticering af type I-allergi over for LA [2, 20, 21]. Provokation er den eneste test, hvormed man definitivt kan afklare, om patienten har type I-allergi over for LA [22]. Forud for provokationstesten kan man vha. hudtest (priktest og/eller intrakutan test) fastslå, om patienten er sensibiliseret [1, 7, 20]. I Danmark er der lokale forskelle i brugen af hudtest. Der kan argumenteres for at fortage subkutan provokation trods positiv hudtest, da hudtesten kan være falsk positiv [9]. I den foreslåede udredningsalgoritme tages der højde herfor (Figur 2) [1, 2, 7, 20, 22].

En toksisk eller vasovagal reaktion kan være en voldsom oplevelse, og en del patienter føler sig overbevist om, at de har haft en allergisk reaktion. Patienterne vil ofte profitere af at gennemgå en udredning med placebokontrolleret provokation for at afklare genesen.

Priktest foretages ved at applicere LA på underarmens volare side og med en lancet prikke i huden. Samtidig foretages der negativ (NaCl) og positiv (histamin) kontrol. Efter 15 min aflæses resultatet. Testen er positiv, hvis der ses en kvadel > 3 mm ved prikstedet [23].

Intrakutantest udføres ved at injicere 0,02-0,05 ml LA intradermalt. Efter 15-20 min observeres huden for udvikling af kvadel med omgivende rødme. Testen er positiv, hvis kvadlen er > 3 mm større end den initiale papel [23].

Subkutan provokation gennemføres iht. de europæiske guidelines [24]. Provokationen kan udføres placebokontrolleret ved initialt at injicere en dosis NaCl subkutant. En dosis LA indgives efterfølgende subkutant, og patienten observeres for udvikling af allergiske symptomer [20, 24-26].

Provokationstest er aldrig uden risiko. Inden testen udføres, skal man sikre sig, at patienten er rask, så testen kan gennemføres og tolkes sikkert [24]. Drejer det sig om en højrisikopatient med en rapporteret alvorlig primær reaktion, kan provokationen foretages titreret med gradvist stigende dosis [9].

Testen skal gennemføres på en afdeling med rutine i at foretage provokationstest og håndtere anafylaktiske reaktioner [26].

Mistanke om type IV-allergi

Hvis der ses forsinket reaktion med eksematøse hudsymptomer eller lokaliseret hævelse, bør der opstå mistanke om type IV-allergi. Patienterne bør udredes med lappetest for de anvendte LA og andre mulige relevante allergener (Figur 2) [1, 7, 20, 22].

KONKLUSION

Symptomer i forbindelse med brug af LA tolkes ofte som allergiske. Hyppigheden af allergiske reaktioner over for LA er imidlertid lav, og det vurderes på baggrund af omfattende caseserier, at der kun findes allergi hos ca. 1% af de patienter, som bliver henvist på mistanke om allergi [2].

En del af disse patienter er allergiske over for andre allergener, som patienten har været udsat for i situationen [7, 8, 14]. Det er oftest chlorhexidin, latex, antibiotika, analgetika og glukokorticoider. Hvis der er mistanke om allergi over for LA, skal patienterne udredes, så dette kan afkræftes, eller årsagen til reaktionen findes [7-9, 14].

Patienter med allergi over for et lokalanalgetikum tåler oftest andre typer LA, som fremtidigt kan benyttes [2, 15].

Korrespondance: Thomas Houmann Petersen.
E-mail: thomas.houmann.petersen1@rsyd.dk

Antaget: 19. juni 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 24. september 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk